Старіння ДНК

Будь-яка клітина організму має особливу ферментну систему, призначену для відновлення пошкодженої ДНК, що в значній мірі підвищує ефективність роботи геному. Однак ця система до кінця життя поступово послаблює свою активність, у синтезі білка починають брати участь пошкоджені фрагменти ДНК. При старінні також послаблюється клітинний контроль генетичної активності (Холлідей, 1989).
В даний час обговорюється припущення про те, що в процесі старіння бере участь ДНК мітохондрій. Відомо, що мітохондрії містять власний набір ДНК, здатний програмувати структуру 13 білків, пов’язаних з запасанием енергії в клітині. При накопиченні змін до мітохондріальної ДНК білки, програмовані нею, втрачають свої властивості, що змінює їх активність. Порушення функціонування білків, в свою чергу, може вести до невідповідності процесів клітинного дихання та окисного фосфорилювання в ході утворення АТФ. Наслідком цього може бути накопичення вільних радикалів, що володіють руйнівною силою (див. Гл. 3). Взаємодіючи з якими речовинами клітини, передусім з мембранами і ферментами, вони сприяють їх пошкодження. Таким чином, накопичення змін до мітохондріальної ДНК веде до зміни процесу запасання енергії в клітині і пошкодження багатьох структур нейрона.
Причиною більшою, ніж в ядрі, схильності деструкції мітохондріальної ДНК може бути більш низька ефективність її захисту в органелах. До того ж вона постійно піддається атаці з боку активного кисню та інших вільних радикалів, які є незмінними побічними продуктами реакцій запасання енергії в мітохондріях. Вільні радикали або віднімають, або додають елементи до молекул, міняючи їх функцію і структуру.
Показано, що активність цитохромоксидази, ключового ферменту, кодованого мітохондріальної ДНК, знижується в мозку старіючих щурів. Подібні зміни відбуваються і у старіючих людей: наприклад, виявлені певні делеции (зникнення частини нуклеотидів) в послідовностях мітохондріальної ДНК мозку у хворих паркінсонізмом (Селко, 1992).
Порушення послідовностей амінокислот в білках призводить до зміни вторинної та третинної їх структури, що, у свою чергу, зумовлює ступінь їх активності. Після складання білки зазнають множинні модифікації, що включають окислення деяких входять до їх складу амінокислот, гликозилирование (приєднання бічний вуглеводної ланцюга) і утворення поперечних зшивок (міцних хімічних містків між молекулами). Ці модифікації представляють нормальний процес і забезпечують виконання білками їх функцій. При старінні в багатьох білках накопичуються даремні модифікації, обумовлені невірними послідовностями амінокислот, пов’язаними зі зміною структури ДНК. Зміст таких окислених білків в шкірі людини і його мозку прогресивно збільшується з віком.
У старих щурів їх кількість може досягати 30-50% від загальної кількості білка. Відомо досить рідкісне захворювання – прогерія, що виявляється у молодих людей у ​​ранньому старінні багатьох тканин. Воно супроводжується підвищеним рівнем окислювальних процесів в тканинах і зниженням антиоксидантного захисту організму. При цьому захворюванні у дітей зміст окислених білків досягає значень, в нормі виявлених лише у 80-річних строків.
Серед білків клітини особливе значення мають ферменти, оскільки вони каталізують більшість важливих реакцій в організмі. Виявлено уповільнення активності деяких ферментів, що у синтезі медіаторів або їх рецепторів. Найчастіше це обумовлено порушенням їх третинної структури. Крім того, можлива зміна активності і протеїназ (ферментів, що здійснюють руйнування і виведення з організму окислених та інших білків), це також веде до накопичення пошкоджених білків. Можливо і зниження активності ферментів, инактивирующих вільні радикали, що в ще більшій мірі впливає на біохімічні процеси в клітині і підсилює її пошкодження.
Дж. Карні і Р. Флад виявили більшу кількість окислених білків у старіших, в порівнянні з молодими, мишей-піщанок, що призводить до вираженого зниження активності ряду ферментів (Селко, 1992). Падіння ферментативної активності супроводжувалося змінами інтелекту у таких тварин: більш старі піщанки відчували великі труднощі при проходженні радіального лабіринту.
Однак у тих випадках, коли старим піщанкам вводили препарат N-третбутіл-альфа-фенілнітрон, инактивирующий вільні радикали і внаслідок цього уменьшающий окислювальний процес, активність ферментів збільшувалася у них до рівня, виявленого у молодих. Біохімічні зміни супроводжувалися видимими поведінковими зрушеннями: поліпшувалося час проходження лабіринту. У той же час припинення введення антиоксиданту знову погіршувало і біохімічні та поведінкові показники.
У літніх людей, які не страждають специфічними захворюваннями, зниження активності деяких ферментів і змісту окремих білків відбувається лише на 5-30% в порівнянні з нормою. Приблизно так само скорочується число нейронів. Хоча 30% -на зміна може здаватися великим, воно відбувається поступово і тому непомітно. Результати дослідження за допомогою позитронної емісійної томографії показують, що мозок здорових 80-річних людей майже так само активний, як і мозок 20-річних, оскільки він володіє значним фізіологічним резервом, що забезпечує його толерантність до втрати нейронів (Селко, 1992).
Окислювальні процеси, пов’язані з активністю вільних радикалів, беруть участь не тільки у зміні білкових молекул. Не менш небезпечні наслідки обумовлені модифікацією вуглеводнів і ліпідів, складових мембрани клітин під впливом вільних радикалів. Більшість біохімічних процесів в нейронах відбувається на мембранах, які, з одного боку, оточують клітину, з іншого – становлять її органели (див. Гл. 1). На мембранах йдуть біохімічні реакції в мітохондріях, збірка білку в рибосомах, синтез специфічних для клітини речовин в структурах апарату Гольджі.
З віком унаслідок процесів, описаних вище, змінюється плинність всіх мембран, в тому числі і мембран, які оточують сінаптосомах, в яких знаходиться медіатор, і мембран мієлінової оболонки, що забезпечує проходження імпульсу по аксону. Безумовно, це впливає на швидкість передачі інформації в мозковій тканині.
У літньому віці порушується переносимість лікарських препаратів, що обумовлено пошкодженням функціональних здібностей печінки і нирок. Виявлена ​​висока чутливість строків до бензодіазепінами (наприклад, до седуксену).
У той же час важко з певністю відповісти на питання, які процеси при старінні є первинними, а які – вторинними. Можливо, що накопичення змін в геномі нейрона веде до збільшення пошкоджених молекул в ньому. Така ж імовірність і зворотного процесу, при якому накопичення великої кількості окислених ферментів сприяє зміні в структурі ДНК. Мабуть, обидва ці процеси взаємно підсилюють один одного.
Останнім часом виявлено, що в організмі людини поряд з програмою, регулюючої клітинний розподіл, є особлива генетична програма, реалізація якої за певних умов призводить до загибелі клітин (Агол, 1996). Зазвичай в онтогенезі при формуванні деяких органів людини спочатку виникає набагато більше клітин, ніж це необхідно для ефективного функціонування організму. Наприклад, як вже було показано, при становленні нервової системи в критичні періоди формування тих чи інших функцій гине велика кількість клітин. Їх відмирання протікає без запального процесу. Нейрони зморщуються і поступово розпадаються на окремі частини, які поглинаються специфічними клітинами імунної системи – макрофагами. Так гинуть клітини, які не змогли встановити необхідне для виживання число зв’язків з іншими нейронами.
У той же час в організмі можливі ситуації, коли клітина отримує спеціальний сигнал про необхідність загибелі. Він передається через рецептор, що активує внутрішньоклітинний посередник – цАМФ, дія якого призводить до зміни набору внутрішньоклітинних РНК. Наслідком цього є активація ферментів, здатних руйнувати ДНК і білки. Їх називають по цій функції нуклеазами і протеазами. Процес деградації клітини закінчується розпадом клітинного ядра і потім самої клітини. Це явище називається апоптозом (листопад, грец.), Оскільки процес розпаду клітини на окремі одиниці під мікроскопом нагадує це природне явище (Агол, 1996), (рис. 18.5).

Посилання на основну публікацію