Тромбомодулін

Тромбомодулін (ТМ) – трансмембранний глікопротеїн, що складається з 557 амінокислотних залишків. На N-кінці молекули ТМ знаходиться домен, гомологічний лектинів, за яким слідують шість повторюваних EGF-доменів, а також фрагмент, збагачений Ser / Thr, що містить хондроітінсульфатную бічну ланцюг і ділянки О-глікозилювання, потім трансмембранний домен і короткий С-кінцевий цитоплазматичний ділянку .

ТМ пов’язує тромбін з високою спорідненістю (Kd ~ 0,5 нМ). Зв’язування тромбіну і зміна його субстратної специфічності забезпечуються структурами 5-го і 6-го EGF-доменів, які взаємодіють з субстратсвязивающім ділянкою активного центру тромбіну, і хондроітінсульфатной ланцюгом, який зв’язується з послідовністю лужних амінокислот тромбіну. Наявність на ТМ двох ділянок взаємодії з тромбіном підтверджується зв’язуванням двох молекул тромбіну з однією молекулою ТМ. У взаємодії з ПРС і його активації важлива роль належить Asp349 4-го EGF-домену та області, що зв’язує 4-й і 5-й EGF-домени ТМ.

Зв’язування тромбіну з ТМ збільшує каталітичну ефективність реакції активації ПРС в ~ 20000 раз і інгібує прокоагулянтних функції тромбіну: активацію тромбоцитів, фактора V і згортання фібриногену. ТМ, крім зміни спрямованості каталітичної дії тромбіну, може виконувати і функцію видалення цього білка. Зв’язування з ТМ стимулює ендоцитоз комплексу та руйнування тромбіну лізосомальними ферментами, а також інактивацію тромбіну антитромбіном III.

ТМ експресується в ендотеліальних клітинах вен, артерій, капілярів та лімфатичної системи більшості органів, за винятком головного мозку. Зміст іРНК, кодує ТМ, убуває в послідовності: серце> підшлункова залоза> легкі> скелетні м’язи> нирки> печінку> плацента. Концентрація ТМ в мікроциркуляції може досягати ~ 10 нМ. У невеликій кількості ТМ виявляється також у тромбоцитах, плазмі та сечі.

Синтез ТМ може стимулюватися тромбіном, цАМФ, ретиноєвої кислотою, пентоксифіліном та ІЛ-4. Експресія ТМ може знижуватися під впливом ендотоксину, ІЛ-1, TNF, гіпоксії та ряду інфекцій. Оскільки більшість з перерахованих впливів стимулює синтез тканинного фактора, то в результаті може

відбуватися значна зміна співвідношення між про- і антикоагулянтними активностями ендотелію.

Прийнятних для клінічних досліджень методів визначення функціональної активності ТМ поки не запропоновано. В експериментах на мишах показано, що повна інактивація гена ТМ призводить до загибелі ембріонів на стадії, що передує розвитку ССС. Це свідчить про те, що функція ТМ, мабуть, не обмежується тільки контролем згортання крові. Виявлено, що описаний раніше поверхневий білок плода фетомодулін за структурою та властивостями ідентичний ТМ. ТМ може конкурувати з клітинним рецептором за зв’язування з тромбіном і таким чином пригнічувати мітогенний дію тромбіну та його вплив на експресію молекул адгезії на ендотелії. При гетерозиготною формі дефіциту ТМ тромбози у тварин розвивалися лише за наявності додаткових ушкоджують стимулів.

Посилання на основну публікацію