Стероїдні гормони – конспект

Ці гормони є похідними ціклопентанпергідро-фенантрена. Утворюються з холестерину в корі надниркових залоз (кортикостероїди), а також в сім’яниках і яєчниках (статеві стероїди). Мінорні кількості статевих стероїдів можуть утворюватися в корі надниркових залоз, а кортикостероїдів – в гонадах. Тип стероїдного гормону, який утворюється в тій чи іншій тканини, визначається співвідношенням активності ферментів, що каталізують альтернативні шляхи його синтезу.

Велика частина холестерину, який використовується для синтезу стероїдних гормонів, надходить в ендокринні клітини з плазми, де він пов’язаний переважно з ЛПНЩ. Близько 30-40% холестерину, споживаного на синтез гормонів, – це ендогенний холестерин, який утворюється в ендокринних клітинах і запасається в ліпідних краплях. І ендогенний, і екзогенний холестерин знаходяться в етерифікованій формі у вигляді ефірів з ненасиченими жирними кислотами, тому першим етапом синтезу стероїдних гормонів є відщеплення жирної кислоти. Цю реакцію каталізують холестеріиестерази.

Вільний холестерин надходить в мітохондрії і там перетворюється в прегненолон. У цьому перетворенні беруть участь цитохром Р450 (оксидаза зі змішаним типом дії), десмолази та інші ферменти. Лімітуючою стадією синтезу прегненолона є гідроксилірування бічного ланцюга холестерину. Характерно, що прегненолон здійснює інгібуючий вплив на цей процес.

Прегненолон, що утворився, покидає мітохондрії і потрапляє в ендоплазматичний ретикулум. Βсе подальші реакції утворення стероїдних гормонів протікають на мембранах ретикулума або в цитоплазмі.

Β корі надниркових залоз синтез стероїдних гормонів стимулюється АКТГ, а в статевих залозах – гормону (ЛГ). Ці гормони активують транспорт ефірів холестерину, а також розщеплення ефірного зв’язку. Обидва тропних гормону прискорюють також гідроксилірування ациклічної частини молекули холестерину та її подальше відщеплення, тобто активують мітохондріальні ферменти, що беруть участь в утворенні прегненолона. Крім того, гормони тропів активують процеси окислення цукрів і жирних кислот в ендокринних клітинах, що забезпечує процеси стероїдогенезу енергією і пластичним матеріалом. Так, наприклад, АКТГ стимулює фосфорилазу, глюкозо-6-фосфатдегідрогеназу, ізоцитратдегідрогеназу і малатдегідрогеназу. Β результаті цього в корі надниркових залоз накопичується НАДФН, необхідний для гідроксилірування стероїдів.

Молекулярні механізми дії АКТГ і ЛГ на синтез стероїдних гормонів пов’язані з утворенням цАМФ і подальшими реакціями цАМФ-залежного фосфорилювання. За допомогою цього механізму стимулюється транспорт холестерину, активуються естераза ефірів холестерину, трігліцерідліпаза і фосфорілаза.
У наднирниках утворюється близько 30 стероїдів. Велика частина з них, мабуть, є прогормон. Так, наприклад, дезоксикортикостерон надає ту ж дію, що і альдостерон, але він в 25-30 разів менш активний.

Кортикостероїди – це С21-стероїди, які мають у кільці А подвійний зв’язок, ОН-групу в положенні 21 і дві кетогрупи (положення 3 і 20).

Вони поділяються на дві групи:

  1. Глюкокортикоїди (типовий представник – кортизол) індукують синтез ферментів глюконеогенезу в печінці, перешкоджають поглинанню глюкози м’язами і жировими клітинами, а також сприяють вивільненню з м’язів молочної кислоти і амінокислот, тим самим прискорюючи також глюконеогенез в печінці.
  2. Мінералокортикоїди (типовий представник – альдостерон) затримують Na + в крові. Зниження концентрації Na + в секретах слинних і потових залоз, а також в первинній сечі призводить до менших втрат води, так як вода рухається через біологічні мембрани в напрямку високої концентрації солей. В результаті цього мінералокортикоїди підвищують кров’яний тиск.

Стимуляція синтезу глюкокортикоїдів здійснюється через систему гіпоталамус-гіпофіз-надниркові залози. Фактори стресу (емоційне збудження, біль, холод і т. п.), тироксин, адреналін та інсулін стимулюють секрецію кортиколіберіна з аксонів гіпоталамуса, цей гормон зв’язується з мембранними рецепторами аденогіпофіза і викликає секрецію АКТГ. Кортикотропін з потоком крові потрапляє в наднирники і, зв’язуючись там з мембранними рецепторами, стимулює утворення глюкокортикоїдів і гормонів, що викликають перерозподіл енергетичних ресурсів між тканинами і підвищують стійкість організму до несприятливих впливів.

На синтез мінералокортикоїдів АКТГ впливає слабо. Синтез мінералокортикоїдів має додатковий механізм регуляції, що здійснюється через так звану-ангіотензин систему. Аналізатори, що реагують на тиск крові, локалізовані в аферентних артеріолах нирок. При зниженні тиску крові вони викликають секрецію реніну – специфічний ендопротеаз з молекулярною масою 40000 Д. Ця протеаза відщеплює від α2-глобуліну крові С-кінцевий декапептид АСП-Арг-Вал-Тир-Ілі-ГІС Про-Фен-Гіс-Лей, який називають ангіотензин I. Потім від С-кінця цього пептиду ангіотен-зінперетворюючий фермент, який локалізований на зовнішній стороні ендотеліальних клітин, відщеплює два амінокислотних залишка і утворюється октапептид ангіотензин II. Це гормон, який має спеціальні рецептори на мембрані клітин судин і кори надниркових залоз. Зв’язуючись з цими рецепторами, ангіотензин II активує фосфоінозитидний обмін і тим самим стимулюється вхід Са2 + в клітини. В результаті цього активується перетворення кортикостерону або 11-дезоксікор- тікостерону в альдостерон. Альдостерон, що утворився, діє на дистальні канальці нирок, потові і слинні залози, а також слизову оболонку кишечника і збільшує в них реабсорбцію Na +, Cl- і НСО-3. При цьому в крові підвищується концентрація Na + і С1- і знижується концентрація К +. Ці ефекти альдостерону повністю блокуються інгібіторами синтезу білка. Відзначимо також, що, крім ангіотензину II і АКТГ, синтез і секрецію альдостерону стимулюють також гормон росту і іони К + у плазмі крові.

Андрогени – чоловічі статеві гормони – являються С19-стероїдами, які продукуються інтерстиціальними клітинами сім’яників і в менших кількостях яєчниками і корою наднирників. Основним андрогеном є тестостерон. Цей гормон може зазнавати зміни в клітині-мішені – перетворюватися в дигідротестостерон, який володіє більшою активністю, ніж тестостерон. Цікаво, що ЛГ, який стимулює початкові етапи біосинтезу стероїдів в ендокринній залозі, активує також перетворення тестостерону в дигідротестостерон в клітці-мішені, тим самим посилюючи андрогенні ефекти.

Естрогени, або жіночі статеві гормони, в організмі людини в основному представлені естрадіолом. Це С18-стероїди з ароматизованим А-кільцем і ОН-групою в положенні 3. В клітинах-мішенях вони, мабуть, чи не метаболізують.

Дія андрогенів і естрогенів направлена в основному на органи відтворення, прояв вторинних статевих ознак, поведінкові реакції. Андрогенам властиві також метаболічні ефекти – посилення синтезу білка в м’язах, печінці та нирках. Естрогени чинять катаболічний вплив на скелетні м’язи, але стимулюють синтез білка в серце і печінку. Статеві гормони можуть впливати на активність ключових ферментів редуплікаціі ДНК, тому їм властиві мітогеном ефекти. Основні ефекти статевих гормонів опосередковуються процесами індукції і репресії синтезу білка.

Стероїдні гормони впливають на загальну нейроендокринну регуляцію в організмі. Оскільки рецептори стероїдів є в багатьох відділах мозку, зміна рівня цих гормонів в крові позначається на функції ЦНС, роботі гіпоталамо-гіпофізарної системи (наприклад, глюкокортикоїди гальмують секрецію тироксину, діючи на гіпоталамус). Естрогени індукують утворення рецепторів прогестинів в епітеліальних клітинах, рецепторів окситоцину в матці. Глюкокортикоїди посилюють чутливість жирових клітин і серця до катехоламінів.

Як вже зазначалося, мембрана ендокринної клітини не чинить перешкоди стероїдних гормонів, тому їх секреція відбувається паралельно з синтезом. Зміст стероїдів в крові визначається співвідношенням швидкостей їх синтезу і розпаду. Регуляція цього змісту здійснюється головним чином шляхом зміни швидкості синтезу. Тропні гормони (АКТГ, ЛГ) і ангіотензин стимулюють цей синтез. Усунення тропного впливу призводить до гальмування синтезу гормонів.

У крові людини близько 500 мкг кортизолу. При стресі його зміст підвищується до 2000 мкг. Альдостерону в 1000 разів менше – близько 0,5 мкг. Якщо людина перебуває на дієті без солі, зміст альдостерону підвищується до 2 мкг. У чоловіків вміст тестостерону (20-40 мкг) більше, ніж у жінок (2-4 мкг). Зміст же естрадіолу у жінок (0,25-2,5 мкг, при вагітності 50-100 мкг) більше, ніж у чоловіків (0,1-0,2 мкг). Слід зазначити, що 90-95% стероїдних гормонів в крові зазвичай знаходиться у зв’язаному стані з білками плазми. Діючі концентрації стероїдних гормонів 10-8-10-10 М. Напівперіод їх життя в крові людини дорівнює 0,5-1,5 ч.

Розпад стероїдних гормонів може відбуватися у багатьох тканинах: печінці, нирках, кишечнику, м’язах та ін. Інактивація починається з відновлення подвійного зв’язку в кільці А та гідроксилювання. У естрогенів, що мають ароматичне А-кільце, відновлення подвійних зв’язків не відбувається. Гормон інактивується шляхом гідроксилювання та метоксилювання. Всі ці модифікації не тільки позбавляють молекулу біологічної активності, але і підвищують її гідрофільність. Це має важливе значення для екскреції метаболітів нирками.

Подальше приєднання до інактивованих гормонам сульфату, фосфату, глюкуронової кислоти і глутатіону робить молекули ще більш гідрофільними і тим самим прискорює їх видалення з організму.

Посилання на основну публікацію