✅Спадкові тромбофілії

Тромбофілія – це ​​схильність до розвитку тромбозів, пов’язана з вродженими і набутими порушеннями згортання крові і фібринолізу. Найбільш часто тромбофілії проявляються у вигляді венозних тромбозів і тромбоемболій, які зустрічаються з частотою близько 1 на 1000 населення в рік.

Існують сімейні форми тромбофілії, описані ще в 1950-і роки. Першими ідентифікованими причинами спадкових тромбофілій (НТФ) були дефіцит антитромбіну III,

протеїну С та його кофактора протеїну S. Пізніше були ідентифіковані ще дві форми НТФ – мутація фактора V згортання, яка викликає резистентність фактора V до активованого протеїну С, і мутація в гені протромбіну G20210А, що підвищує рівень протромбіну в плазмі. Крім того, помірна гіпергомоцистеінемія, часто пов’язана з поширеним поліморфізмом в гені MTHFR, також є фактором ризику венозного тромбозу.

Тромболітичне ускладнення

Виразність клінічних проявів НТФ сильно варіює. Часто вони протікають в дуже м’якій формі і їх наявність можна визначити тільки лабораторними методами. Однак у багатьох випадках у носіїв мутацій розвиваються тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок, легеневий тромбоемболізм, поверхневий тромбофлебіт, а також венозні тромбози іншої локалізації.

Ці спадкові дефекти зазвичай не пов’язані з ризиком артеріальної оклюзії. НТФ особливо привертають до розвитку тромбозів у молодому віці: до 40% пацієнтів молодше 45 років з неспровокованим тромбозом глибоких вен мають одну з форм НТФ.

У пацієнтів старшого віку або за наявності провокуючих чинників НТФ спостерігаються в 30% випадків тромбозів. У пацієнтів з поєднанням спадкових дефектів ризик тромбоемболічних ускладнень додатково підвищується.

Спадковий дефіцит антитромбіну III і протеїнів С і S зустрічається сумарно менше ніж у 1% населення, однак у хворих з венозним тромбоемболізм (ВТЕ) він виявляється майже в 10% випадків.

Ризик ВТЕ у таких хворих в 5-8 разів вище, ніж у загальній популяції. Причинами дефіциту цих природних антикоагулянтів може бути зниження їх синтезу або (набагато частіше) зниження функціональної активності білка при збереженні нормального рівня. Дефекти синтезу або функціонування білка викликаються сотнями різноманітних мутацій в даних генах.

Спадкова резистентність до активованого протеїну С є найчастішою причиною НТФ. Більш ніж у 95% випадків резистентність викликається міссенс-мутацією в гені фактора V, що отримала назву лейденської, при якій в положенні 506 аргінін замінюється глутаміном. За даним амінокислотним залишком в нормі відбувається протеолітичне розщеплення фактора V активованим протеїном С.

Протеїн С є природним антикоагулянтом, який активується тромбін-тромбомодуліновим комплексом на ендотеліальних клітинах і руйнує фактори Va і VIIIa, приводячи до зупинки тромбоутворення. Цей процес значно прискорюється в присутності протеїну S, що діє в якості кофактора протеїну С. При наявності в факторі Vа амінокислотної заміни Арг506-ГЛН активований протеїн С не може його розщепити, що призводить до збереження активності фактора Vа і підвищеного тромбоутворення.

Лейденська мутація зустрічається майже виключно у представників європеоїдної раси, в якій носіями є близько 5% населення. Внаслідок високої частоти даної генетичної форми в загальній популяції її слід відносити до поліморфізму, проте в літературі за нею закріпилася назва мутації.

Серед пацієнтів з ВТЕ частота даної мутації вище і становить близько 20%. Ризик ВТЕ у носіїв лейденської мутації залежить від дози гена:

  • у гетерозигот вона підвищена в 2-7 разів;
  • у гомозигот – в 40-80 разів.

Сумарна ймовірність розвитку тромбоемболізму протягом життя у носіїв даної мутації становить 30%.

Поліморфний аллель G20210А в З’-нетрансльовані області гена протромбіну в загальній популяції зустрічається з частотою 2%, проте серед хворих з ВТЕ частка носіїв поліморфізму зростає до 7%. Таким чином, наявність поліморфізму G20210А в гені протромбіну підвищує ризик ВТЕ приблизно в 3 рази. Патологічна дія даного поліморфізму полягає в підвищенні активності протромбіну в плазмі.

Рівень протромбіну у гомозигот АА в 1,5 рази вище, ніж у гомозигот по нормальному аллелю GG, що сприяє тромбоутворення. Мабуть, мутація G → A відноситься до типу мутацій з придбанням функції, оскільки вона збільшує ефективність процесингу – кінця мРНК, що призводить до накопичення мРНК і підвищенню синтезу білка протромбіну.

Ще одним фактором схильності до тромбозів є підвищений рівень гомоцистеїну – амінокислоти, що утворюється при метаболізмі метіоніну. Помірне підвищення гомоцистеїну підвищує ризик артеріальних і венозних тромбозів. Причиною підвищення може бути як неправильна дієта (недолік піридоксину, кобаламина, фолату), так і генетичні чинники, такі, як поліморфізм Ала677 ~ Вал в гені метілентетрагідрофолатредуктази – ферменту, що грає важливу роль у визначенні рівня гомоцистеїну в плазмі.

Активність даного варіанту ферменту становить лише близько 1/3 від нормальної. Приблизно 10% європеоїдного населення є гетерозиготними носіями даного поліморфізму. Частота ВТЕ у ізольованих носіїв цього поліморфізму не відрізняється від нормальної, однак ряд даних показує, що поліморфізм С677Т сприяє прояву інших НТФ.

Вагітність та акушерські паталогії

При вагітності підвищується рівень вітамін К-залежних факторів згортання, знижується вміст протеїну S і інгібується фібриноліз. Ці зміни фізіологічно доцільні, оскільки спрямовані на зниження втрати крові при пологах, але при цьому вони призводять до підвищення ймовірності ВТЕ під час вагітності (в 2,5 рази) і особливо в післяпологовому періоді (в 20 разів).

При наявності НТФ ця вірогідність ще вище і може досягати 100-кратної у гомозигот по лейденської мутації фактора V. У більшості (до 60%) жінок з ВТЕ, розвинувся під час вагітності, виявляється лейденська мутація.

Крім венозного тромбоемболізму, НТФ вносять внесок у розвиток акушерської патології. Порушення повноцінної маточноплацентарного циркуляції за рахунок тромбозів може призводити до різноманітних ускладнень вагітності, таким, як невиношування, мертвонародження, відшарування плаценти, гестоз і внутрішньоутробна затримка росту плода.

У численних дослідженнях показана підвищена частота НТФ у пацієнток з цими ускладненнями. Є також дані, що наявність мутації не тільки у матері, а й у плода може додатково збільшувати ризик тромбозів і інфарктів плаценти, що призводять до втрати плоду.

Відносний ризик ускладнень вагітності у гетерозиготних носіїв лейденської мутації або поліморфізму протромбінового гена G20210A за даними різних досліджень збільшений в середньому в 2-3 рази.

Прийом оральних контрацептивів також сприяє розвитку ВТЕ. Цей ефект багаторазово посилюється у жінок з НТФ. Ризик розвитку ВТЕ у носительок лейденської мутації, що приймають оральні контрацептиви, за різними оцінками, збільшується в 20-65 разів. При наявності протромбіну G20210A ризик ВТЕ трохи нижче, але теж істотно перевищує нормальну величину.

На основі цих спостережень жінкам з дефіцитом природних антикоагулянтів, гомозиготи за лейденської мутації і при наявності поєднаних дефектів рекомендується не використовувати оральні контрацептиви.

Посилання на основну публікацію