Резистентність і тромбози

Дослідження впливу екзогенного ПрСа на згортання in vitro крові членів сім’ї з тромбофілією привело до відкриття феномену резистентності до ПрСа. Для досягнення такого ж ступеня подовження АЧТЧ, як в плазмі донорів, до плазми цих хворих необхідно було додати значно більше ПрСа. Молекулярний механізм, що лежить в основі виявленого феномена, був ідентифікований як заміна в факторі V Arg506 на Gln. Така форма фактора V, що володіє нормальною коагулянтной активністю, але стійка до розщеплення під дією ПрСа, була названа фактором VЛейден.

ПрСа розщеплює три пептидні зв’язки в N-кінцевій ланцюга фактора Va, причому швидкість гідролізу по Arg в положеннях 306 і 679 збільшується після розщеплення по Arg506. Заміна Arg506 Gln унеможливлює розщеплення тріпсіноподобних протеазой по цій дільниці, і в результаті інактивація фактора VЛейден під дією ПрСа протікає значно повільніше, ніж нормального.

Заміна Arg506 Gln – найбільш часто зустрічається (але не єдина) причина вродженої резистентності до ПрСа. У екзоні 13-го гена фактора V виявлені поліморфні ділянки, які можуть бути пов’язані з резистентністю до ПрСа.

Резистентність до ПрСа виявляють у 10-20% хворих, що страждають тромбозом глибоких вен. При селективному аналізі сімейних венозних тромбозів частота виявлення резистентності досягає 50%, а при тромбозах, пов’язаних з вагітністю, може доходити до 60%, що в 10 разів вище, ніж сумарна частота виявлення молекулярних дефектів антитромбіну III, ПРС і при цій патології. У популяції частота гетерозиготних носіїв фактора VЛейден становить 3-5%, а при обстеженні 50 хворих з резистентністю до ПрСа гомозиготна форма виявлена ​​у шести з 47 носіїв. Ці

дані свідчать про те, що заміна Arg506 на Gln в факторі V – найбільш часто зустрічається генетичний дефект, пов’язаний із захворюванням. Однак статистичний аналіз зв’язку даної мутації з тромбозами показав, що цей дефект per se менш значущий, ніж дефекти інших компонентів системи протизгортання.

Ризик розвитку венозних тромбозів у хворих з резистентністю до ПрСа багаторазово зростає при наявності інших факторів, що привертають, таких як дефіцит компонентів протизсідання системи, травма, операція, вагітність і використання оральних контрацептивів. Оральні контрацептиви per se можуть викликати феномен резистентності до ПрСа, порівнянний за величиною з гетерозиготним дефектом в факторі V. У жінок фактор VЛейден – також і фактор ризику інфаркту міокарда в молодому віці. Ризик інфаркту міокарда значно зросте при поєднанні фактора VЛейден з метаболічними порушеннями. Найбільш значущим слід вважати поєднання мутації і куріння, при якому відзначали 30-50-кратне збільшення ризику інфаркту міокарда.

Чутливість фактора Va до протеолізу під дією ПрСа може змінюватися також в результаті посттрансляційних модифікацій. In vitro показано, що швидкість інактивації фактора Va під дією ПрСа збільшується після Деглі-козілірованія або фосфорилирования тромбоцитарной казеїн-кінази-II. Феномен резистентності до ПрСа може розвинутися в результаті підвищення в плазмі концентрації фактора VIII – іншого субстрату ПрСа, здатного конкурентно знижувати швидкість протеолізу фактора Va комплексом ПрСа-ПрS. До числа найбільш часто зустрічаються причин придбаної резистентності до ПрСа можуть бути віднесені порушення імунної системи.

Посилання на основну публікацію