Особливості застосування ДНК-діагностики

Максимальна діагностична цінність генетичного тестування спостерігається в тих випадках, коли є висока кореляція між наявністю генетичного дефекту і ймовірністю розвитку патології, т. Е. Для хвороб з високою пенетрантністю.

Такі захворювання відчувають постійний тиск природного відбору, внаслідок чого їх частота в загальній популяції зазвичай невелика. У зв’язку з цим більшість застосовуваних генетичних тестів пов’язані з діагностикою рідкісних форм захворювань. Навіть найчастіші форми моногенних захворювань людини, описані нижче, клінічно проявляються не частіше ніж в однієї людини з декількох сотень.

Поширені захворювання людини, такі як гіпертензія, діабет, серцево-судинні захворювання, хоча і залежать від генетичних чинників, але мають невисоку пенетрантность, складну, варіабельний і маловивчену генетичну структуру, тому, незважаючи на безсумнівну необхідність пошуків генетичної схильності до поширених захворювань, результати таких досліджень на практиці застосовуються дуже обмежено.

ФАКТОРИ ЕФФEКТІВНОСТІ Співвідношення інформативності результатів ДНК-діагностики та витрат на її проведення великою мірою визначається генетичної складністю захворювання. В якості прикладів можна навести гемохроматоз, при якому дві мутації викликають практично всі клінічні випадки серед білого населення, і сімейне гіперхолестеринемію, яку можуть викликати більше 800 мутацій в гені ЛПНЩ-рецептора, жодна з яких не зустрічається частіше, ніж у 1% хворих з сімейною гіперхолестеринемією. Більшість спадкових захворювань займає проміжне положення в цьому діапазоні, наближаючись до сімейного гіперхолестеринемії, коли витрати на проведення ДНК-діагностики можуть лімітувати її проведення.

За певних умов складність діагностики і, відповідно, її вартість можуть знижуватися. Це можливо в групах населення, в яких генетична структура якого-небудь захворювання більш проста, ніж в інших популяціях. Даний ефект найбільш виражений в популяціях з так званим ефектом засновника. Цей генетичний термін позначає, що значна частина популяції успадкувала від одного зі своїх предків-засновників певну мутацію. У силу цього чисто випадкової події в даній популяції більшість випадків даного захворювання викликається саме цією мутацією. Характерний приклад, що має відношення до генетичного тестування, – популяція африканерів, жителів Південної Африки північноєвропейського походження. Сучасні африканери є нащадками невеликого числа сімей з Голландії, переселилися в XVII-XVIII столітті в Африку. Серед афріканеров сімейна гіперхолестеринемія, ведуча до раннього розвитку ІХС, зустрічається в кілька разів частіше, ніж в європейській чи американській популяції. Крім того, переважна більшість (> 95%) випадків сімейної гіперхолестеринемії в південноафриканській білої популяції пов’язане з наявністю однієї з усього трьох мутацій в рецепторі ЛПНЩ. Така генетична однорідність різко контрастує з генетичною структурою сімейної гіперхолестеринемії в інших країнах, де описані багато сотень мутацій, жодна з яких не зустрічається частіше ніж у 1-2% хворих. Мабуть, кілька сімей переселенців (не менше трьох) мали мутації, звані тепер африканерського, які й стали основною причиною сімейної гіперхолестеринемії у їхніх нащадків. З точки зору практичної медицини молекулярно-генетичне тестування білих жителів Південної Африки на наявність сімейної гіперхолестеринемії є досить ефективним і відносно недорогим підходом, що дозволяє проводити Пресимптоматичне діагностику цього захворювання. На відміну від Південної Африки в інших країнах для постановки такого діагнозу потрібно набагато більш дорогий арсенал молекулярних методів.

Для інших спадкових захворювань також характерна різниця в частоті мутацій між популяціями. Наприклад, міссенс-мутація Ціс282 ~ Тир в гені HFE, що призводить до розвитку гемохроматозу, досить часто зустрічається в європейських популяціях, де частота її носіїв становить до 10-15%. На відміну від цього в африканських, азіатських популяціях і популяції австралійських аборигенів ця мутація зустрічається дуже рідко. Передбачається, що мутація Ціс282-Тир виникла в Eвропе близько 2000 років тому.

Окрім наявності ефекту засновника, другий біологічний механізм, який спрощує пошук мутацій навіть у генетично відкритої популяції, – наявність в генах гарячих мутаційних точок. Доведено, що ймовірність виникнення мутацій відрізняється в ділянках генома з різним вмістом GC-нуклеотидів. Відома також послідовність, на якій відбувається зупинка ДНК-полімерази а; в таких районах в самих різних генах часто зустрічаються спорадичні делеции. Внаслідок цих факторів мутації розподіляються не рівномірно по довжині гена, а концентруються в певних ділянках, що спрощує їх пошук.

Таким чином, для ефективної ДНК-діагностики необхідна інформація про найбільш частих мутацій, що призводять до розвитку даного захворювання в популяції, до якої належить пацієнт.

Посилання на основну публікацію