Механізм дії ліпофільних гормонів

Механізм дії ліпофільних гормонів

До ліпофільним сигнальним речовин належать усі стероїдні гормони, тироксин і ретиноевая кислота. Місцем дії цих біорегуляторів є ядра клітин-мішеней.

У крові ліпофільні гормони зазвичай бувають пов’язані з транспортними білками крові. Однак через плазматичну мембрану проникає лише вільний гормон. У цитоплазмі або в клітинному ядрі гормон взаємодіє зі специфічним рецептором.

Рецептори гормонів належать до групи рідкісних білків. Вони присутні в клітинах-мішенях в кількості 103 – 104 молекул на клітину і разом з тим характеризуються високим рівнем спорідненості до гормону (Кd = 10-8 – 10-10 М) і високою вибірковістю. Зв’язування гормону спричиняє конформаційну перебудову молекули рецепторного білка, сполученого з іншими білками, дисоціацію зі звільненням від білків-інгібіторів, зокрема від білка теплового шоку (hsp90), і освіта димарів, що володіють підвищеною спорідненістю до ДНК (DNA).

Ключовий стадією процесу гормональної регуляції є зв’язування димарів гормон-рецепторного комплексу з двунітевой ДНК. Комплекс зв’язується з регуляторними ділянками генів, які носять назву гормон-респонсівние елементи [ГРЕ (HRE)]. Це короткі симетричні фрагменти ДНК (паліндроми, див. Рис. 255), які виконують функції підсилювачів (енхансером, англ. Enhancer) транскрипції (див. С. 242). На схемі наведено ДРЕ для глюкокортикоїдів (n – будь нуклеотид). ДРЕ для інших гормонів мають дещо іншу нуклеотидную послідовність, що істотно важливо для збереження специфічності гормональної дії. Кожен гормон-рецепторний комплекс дізнається власну ділянку зв’язування та ініціює транскрипцію лише одного контрольованого цією ділянкою гена. Зв’язування димарів рецептора з ДРЕ веде до стимуляції, рідше – до інгібування, транскрипції сусідніх генів. Так, дія гормону в перебігу декількох годин призводить до зміни рівня специфічних мРНК ключових білків клітини.

Б. Рецептори ліпофільних гормонів

Рецептори ліпофільних сигнальних речовин в чому подібні, тому що належать до одного сімейства білків. Молекула рецепторного білка включає декілька доменів. мають різні розміри і виконують різні функції. У молекулі є регуляторний і ДНК-зв’язуючий домени, а також невеликий сайт-специфічний і гормонсвязивающій домени. Найбільша ступінь гомології між рецепторами спостерігається в області ДНК-зв’язуючого домену. У цьому домені містяться повторювані фрагменти, багаті залишками цистеїну. Цистеїн може координаційно пов’язувати іони цинку і, отже, утворювати цинкові кластери.

Поряд з рецепторами стероїдних гормонів, тироксину (та інших тиреоїдних гормонів) і ретиноєвої кислоти сімейство цінксодержащіх білків включає вірусний і клітинний онкоген erb-A, рецептор екологічно небезпечного токсину діоксину і безліч інших білків, ліганди яких поки не ідентифіковані.

За допомогою хімічного синтезу отримують речовини, що не ідентичні гормонам, але володіють властивістю зв’язуватися з рецепторами. Синтетичні ліганди, що викликають той же ефект, що і природні гормони, називаються агоністами гормонів. Наприклад, синтетичним шляхом отримані оральні контрацептиви, агоністи естрогену і прогестерону. Ліганди, які зв’язуються з рецептором, але не викликають біологічного ефекту, носять назву антагоністів, т. Е. Антагоністи блокують дію ендогенних гормонів. Антагоністи гормонів знаходять застосування в терапії пухлин. Для того щоб оцінити, чи є дана пухлина гормонозалежної і чи буде вона чутлива до дії антагоністів, необхідно на пробі тканини визначити рівень експресії гормональних рецепторів.

Посилання на основну публікацію