1. Моя освіта – реферати, конспекти, доповіді
  2. Биология
  3. Метаболизм аммиака. Синтез мочевины

Метаболизм аммиака. Синтез мочевины

Аммиак образуется в результате дезаминирования аминокислот, амидов, аминов, а также нуклеотидов. Основным источником аммиака является окисление глутамата глутаматдегидрогеназы, что происходит практически во всех тканях организма.

Поскольку аммиак высокотоксичное вещество, особенно для нервной системы, в процессе эволюции в организме человека выработались в-скончались механизмы его обезвреживания. Уровень аммиака в крови в норме не превышает 50 мкмоль / л. Токсичность аммиака обусловлена рядом факторов. В тканях и жидкостях организма аммиак преимущественно находится в виде катиона аммония (NН 4 +), что плохо проникает через мембраны. Но в равновесии с NН4 + находится около 1% свободного аммиака, легко проходит через мембраны. В митохондриях аммиак взаимодействует с альфа-кетоглутаратом в обратной глутаматдегидрогеназний реакции, давая глутамат. Высокое содержание аммиака стимулирует отток альфа-кетоглутарата из цикла лимонной кислоты, а следовательно, снижение митохондриального окисления и синтеза АТФ, причем наиболее чувствительны клетки мозга, которые обеспечиваются энергией почти полностью за счет аэробной распада глюкозы.
Основными конечными продуктами метаболизма аммиака в животных и человека является мочевина, образование которой происходит в печени. Перенос аммиака от периферических тканей к печени и почек осуществляется в виде глутамина. Эта аминокислота образуется из глутаминовой кислоты путем присоединения аммиака под действием глутаминсинтетазы.

Глутамин является нейтральным нетоксичным соединением, которая, в отличие от глутамата, легко проходит через клеточные мембраны. В мозгу действие глутаминсинтетазы сочетается с действием глутаматдегидрогеназы, функционирующей преимущественно в направлении синтеза глутамата с альфа-кетоглутарата. С мозга глутамин свободно диффундирует в кровь или спинномозговую жидкость, устраняя при этом две молекулы токсичного аммиака.

Глутаминсинтетаза активная и в печени. Здесь она поддерживает внутриклеточную концентрацию аммиака на уровне, не достигает границ токсичности. В печени и почках глутамин под действием глутаминазы гидролизуется до глутамата и свободного аммиака. В транспорте аммиака из мышц в печень участвует нейтральная аминокислота – аланин. При интенсивной мышечной работе часть аминокислот путем глюконеогенеза превращается в глюкозу. В этих условиях в мышцах образуется значительное количество аммиака. Аммиак взаимодействует с альфа-кетоглутаратом, образуется глутамат. Последний взаимодействует с пирувата, содержание которого за счет усиления гликолиза во время работы повышается. Происходит реакция переаминирования между пирувата и глутаматом.

Аланин переносится с кровью в печень, где под действием аланинаминотрансферазы передает аминогруппу альфа-кетоглутарата, а дальше с глутамата в глутаматдегидрогеназний реакции освобождается аммиак. С пирувата в печени ресинтезуеться глюкоза, которая вновь днадходить в мышцы.

Циклический процесс синтеза мочевины открытый Г. Кребса и К. Хенселайтом в 1932 году. В цикле участвуют две аминокислоты, которые не входят в состав белков (орнитин и цитруллин), и две аминокислоты, содержащиеся в белках (аргинин и аспартат). Кребс и Хенселайт открыли, что скорость синтеза мочевины резко возрастает, когда в среду добавляют орнитин, аргинин или цитруллин. На основе этих фактов Кребс предложил схему синтеза мочевины. Цикл состоит из 5 реакций, каждая из которых катализируется отдельным ферментом.
Цикл образования мочевины и цикл лимонной кислоты тесно взаимосвязаны. Так, поступления СО2 и АТФ, необходимых для образования мочевины, обеспечивается работой цикла лимонной кислоты. Фумаровая кислота, которая образуется при расщеплении аргининосукцинату, с участием ферментов цикла лимонной кислоты превращается из малат в оксалоацетат, а последний в реакции трансаминирования с глутаматом снова дает аспартат. Непосредственными источниками атомов азота молекулы мочевины является аммиак и аспартат. Оба они могут быть получены из глутамата: аммиак – путем окислительного дезаминирования, аспартат – трансаминирования. А благодаря Трансаминирование с альфа-кетоглутаратом все аминокислоты способны отдать аминогруппы в мочевину, конечный продукт катаболизма аминокислот в организме человека.

Мочевина является нейтральной нетоксичной водорастворимой составом. Она доставляется кровью в почки и выходит с мочой. За сутки из организма выделяется в среднем 30 г мочевины, что составляет 80-90% всего азота в моче. При колебании количества белка в пище поддержка азотового равновесия достигается путем изменения скорости образования мочевины. Так, при богатой белками пищи в печени повышается активность аминотрансфераз и растет количество ферментов орнитинового цикла. Повышенный распад белков тела также сопровождается увеличением синтеза и секреции мочевины.

При заболеваниях печени способность организма обезвреживать токсичный аммиак путем образования нетоксичной мочевины снижается, в крови увеличивается содержание аммиака (гипераммониемия), может развиться печеночная кома. Встречаются врожденные гипераммониемии вследствие генетического дефекта ферментов цикла образования мочевины. При дефектах первых двух ферментов цикла (карбамоилфосфатсинтетазы и орнитинкарбамоилтрансферазы) в крови возрастает концентрация аммиака, а при дефектах других трех ферментов – аммиака и промежуточных продуктов цикла. Промежуточные продукты (цитруллин, аргининосукцинат, аргинин) выводятся с мочой и могут быть обнаружены при анализе мочи. Активность дефектных ферментов может быть снижена в разной степени, вплоть до полного отсутствия. Соответственно, различными по величине будут гипераммониемия, накопления промежуточных продуктов и снижение содержания мочевины в моче. В некоторых случаях может наступить смерть в течение первых месяцев жизни. Если ребенок выживает, то наблюдается отставание в умственном развитии. Ограничение потребления белка с пищей в раннем детстве к минимальному количеству, достаточной для поддержания роста и развития, позволяет уменьшить возможность поражений мозга. Диагноз врожденных нарушений устанавливают путем определения содержания аммиака и промежуточных продуктов орнитинового цикла в крови и моче, а также путем определения активности ферментов в биоптатах печени. Иногда длительные головные боли служат единственным симптомом, свидетельствующим о повышении в крови уровня аммиака, обусловлено дефицитом ферментов, необходимых для синтеза мочевины, или поражением печени.

Образование мочевины в печени снижается при повышении кислотности в организме (ацидоз), поскольку в таких случаях часть аммиака используется на нейтрализацию кислотных продуктов и выделяется в виде солей аммония. Небольшое количество этих солей выделяется с мочой как нормальный продукт обмена (около 0,5 г в сутки). При ацидозе клетки почек захватывают с циркулирующей крови глутамин, возрастает активность глутаминазы и при гидролизе глутамина освобождается аммиак. Нейтральные молекулы аммиака свободно диффундируют из клеток эпителия канальцев почек в мочу, где взаимодействуют с ионами водорода, образуя катионы аммония. Последние не способны свободно проникать через мембраны, благодаря чему они образуют аммонийные соли с фосфатами и анионами органических кислот, которые выводятся с мочой. Одновременно этот процесс позволяет экономить запасы в организме ионов натрия, которые при отсутствии ионов аммония выводились бы с анионами кислоты. Адаптивном увеличению образования аммонийных солей в ответ на ацидоз способствуют также повышенный синтез глутамина в печени и поступление его в кровь, повышение захвата глутамина клетками почек, повышенный синтез в почках глутаминазы. При тяжелых формах сахарного диабета содержание аммонийных солей в моче возрастает в 10 раз и более.

Основное количество аммиака образуется из аминокислот. Обратный процесс, то есть связывание аммиака с альфа-кетоглутаратом в реакции восстановительного аминирования и последующее трансаминирования может обеспечить синтез глутамата и других заменимых аминокислот, но в организме человека поток азота от аминокислот к аммиака значительно преобладает противоположный поток. Глутамин выполняет функцию транспортной формы аммиака. Образование и выделение солей аммония служат одним из механизмов регуляции кислотно-щелочного равновесия в организме. Основной конечный продукт азотового обмена у человека, а также млекопитающих – мочевина. Рыбы выделяют аминный азот в виде свободного аммиака, а птицы и рептилии – мочевой кислоты.

ПОДІЛИТИСЯ: