Прояви старіння на молекулярному і клітинному рівнях

Молекулярні і клітинні прояви старіння різноманітні. Вони полягають у зміні показників потоків інформації та енергії, стану ультраструктур диференційованих клітин, зниженні інтенсивності клітинної проліферації.

Нагадаємо, що функціонування ДНК, укладає в собі біологічну (генетичну) інформацію, пов’язане з її репродукцією, транскрипцією, репарацією. З огляду на можливу роль помилок у молекулах ДНК в порушенні клітинних функцій у процесі старіння, вивчали ефективність механізмів репарації пошкоджень молекулярної структури ДНК (згідно з розрахунковими даними, щомиті в геномі виникає мінімум одне пошкодження) в різному віці, а також кореляцію між інтенсивністю цього процесу і тривалістю життя . В обох випадках були отримані суперечливі результати. З одного боку, рівень репарації ушкодження УФ-опроміненням ДНК ембріональних фібробластів трьох ліній мишей виявився пропорційним середньої тривалості їх життя (900, 600 і 300 діб). З іншого – репарація ДНК після УФ-опромінення не розрізнялася в культурах фібробластів шкіри людей в діапазоні віку від 0 (новонароджені) до 88 років. Загальний висновок зводиться до того, що інтенсивність молекулярної репарації ДНК змінюється з віком в деяких типах клітин, але головна причина клітинного старіння не в цьому.

У диференційованих клітинах ссавців старіння супроводжується в цілому зниженням транскрипционной активності. Так, у мишей інтенсивність синтезу РНК в ядрах печінкових і нервових клітин між 12-м і 30-м місяцями життя падає на 50%. Зміна синтезу відноситься не тільки до рРНК, що не кодує структуру білків, але і до і (м) РНК. У порівнянні з активним репродуктивним періодом життя в старіючому організмі дійсно спостерігається зникнення в клітинах певних типів і (м) РНК, правда, в цей же час реєструється поява деяких типів і (м) РНК, що не утворюються раніше. Таким чином, мова йде про часткову зміну біологічної інформації, використовуваної клітиною в різному віці (феномен диференціальної активності генів).

Швидкість зниження транскрипционной активності ДНК в Постмен-тотіческіх високодиференційованих клітинах, наприклад нервових, залежить від умов їх існування протягом життя, зокрема від напруженості їх функціонування. Так, одна і та ж функціональне навантаження, розподілена між меншим числом клітин, призводить до більш раннього падіння рівня транскрипції в їх ядрах. Було також показано, що паралельно зміни швидкості зниження транскрипції скорочується максимально досягається тваринами тривалість життя. ДНК еукаріотів знаходиться в комплексі з білками – гістонових і негістонових, утворюючи разом з ними хроматин ядер. Припускають, що регуляція транскрипції інформації з ДНК відбувається шляхом зміни ДНК-білкових зв’язків в хроматині. З віком такі зв’язки стають менш рухливими, відзначається зниження вмісту в хроматині негістонових білків.

Зміна трансляції в процесі старіння вивчають за змістом рРНК (показник загальної белокобразующей здатності клітини), і (м) РНК (набір утворених білків), активності аміноацил-тРНК-синтетаз (ферменти активації амінокислот). Виявилося, що у віці від 12 до 70 років у людей втрачається до половини генів рРНК, що відносяться, як відомо, до помірно повторюваним нуклеотидним послідовностям, які продубльовані в геномі людини більше 300 разів. Зберігається число генів, мабуть, здатне забезпечити утворення необхідної кількості рРНК. Інтенсивність білкового синтезу в цілому знижується в зрілому віці.

Про вікових змінах набору утворених білків судять за вмістом у клітинах різних ферментів. Отримані дані важко оцінити однозначно, оскільки виявлені відхилення навіть у групах ферментів, подібних за функції, нерідко різноспрямовано. Разом з тим активність ферментів, відповідальних за окислення, змінюється в старіючому організмі однонаправленно: вона знижується.

Важливе значення при старінні мають зміни енергетики організму, зокрема, давно відзначена зворотний зв’язок між тривалістю життя тварин різних видів і питомої швидкістю обміну речовин. Існує особливе поняття енергетичного життєвого потенціалу, що відображає загальну кількість витрачається за життя енергії. Його величина для ссавців (крім приматів) становить приблизно 924 кДж / г, більшості приматів – 1924 кДж / г, лемура, мавпи-капуцина і людини – 3280 кДж / г маси тіла. Зміни потоку енергії в процесі старіння полягають у зниженні кількості мітохондрій в клітинах, а також падінні ефективності їх функціонування. Так, у дорослих щурів кількість кисню, споживана на 1 мг білка мітохондрій, більш ніж в 1,5 рази вище, ніж у старих тварин. Важлива властивість старіючого організму – зміщення у процесах енергозабезпечення функцій співвідношення між тканинним диханням і гликолизом (безкисневий шлях утворення АТФ) на користь останнього.

Зміни в процесі старіння ультраструктури клітин зачіпають практично всі органели, як загального, так і спеціального значення. Одночасно може відбуватися накопичення незвичайних речовин, іноді структурно оформлених (липофусцин). Найбільш помітна вікова перебудова постмітотіческіх високоспеціалізованих клітин – нейронів, кардіоміоцитів. Для старіючих нервових клітин, наприклад, типово збіднення цитоплазми мембранами, скорочення обсягу шорсткою ендоплазматичної мережі, збільшення вмісту в клітинних тілах микрофибрилл, що, можливо, пов’язано з порушенням транспорту речовин по відростках.

У відростках мотонейронів старих щурів швидкість транспорту становить приблизно 200 мм / добу, тоді як у зрілих тварин – 320 мм / добу. Паралельно спостерігається зниження інтенсивності синтезу білка і РНК. Відзначається уповільнення проведення нервового імпульсу, а в деяких типах нервових клітин – зменшення кількості утвореного медіатора. Найбільш типова риса старіння нервових клітин ссавців, зокрема людини, – наростаюче нагромадження з віком в цитоплазмі пігменту ліпофусцину. У 60-річних людей завдяки збільшенню вмісту пігменту частка цитоплазми знижується в 1,3, ay 80-річних – в 2 рази в порівнянні з 40-річними. Ліпофусцин часто називають пігментом зношування, тобто баластом. Протилежна точка зору приписує ліпофусцин роль внутрішньоклітинного депо кисню.

Вікове накопичення ліпофусцину поширюється крім нервової системи на серцевий і кісткову мускулатуру. Стримування зростання вмісту пігменту в клітинах плодових мух шляхом обмеження літальної активності поєднувалося з дворазовим збільшенням середньої тривалості життя.

Ще один приклад зміни в ході старіння спеціальних органел стосується міофібрил в клітинах серцевого м’яза, щодо яких починають переважати деструктивні процеси.

На певному етапі прогресивна еволюція життя на землі виявилася пов’язаною з переходом до більш ефективного аеробному типу енергозабезпечення процесів життєдіяльності. Не слід, однак, забувати, що використання клітинами кисню призводить до утворення вільних радикалів (О2-, ОН-, Н2О2), які в силу надзвичайної реакційної здатності можуть викликати швидкі руйнування біологічних структур (мембран, макромолекул). Несприятливим ефектів вільних радикалів в клітинах протистоять закріплені процесом еволюції природні антиоксидантні механізми. До них належать ферменти, що руйнують пероксиди. У процесі старіння дієвість механізмів, що нейтралізують вільні радикали і пероксиди, знижується. Вільні радикали здатні порушити будь-яка ланка молекулярної організації клітини. Сказане робить їх універсальним фактором старіння на молекулярному і субклітинному рівні незалежно від виду клітини.

З початку 60-х рр. з’явилися нові погляди на значення для старіння і тривалості життя закономірностей клітинної проліферації. На підставі підрахунку числа поділок фібробластів, що висіваються в культуру тканини від ембріона людини і від дорослих людей, було зроблено висновок про межу клітинних поділів (ліміт Хейфліка), якому відповідає видова тривалість життя. Показано, що фібробласти миші здатні подвоювати свою чисельність 14-28 разів, курчати – 15-35, людини – 40-60, черепахи – 72-114 разів. Перевірка результатів, про які йде мова, виявила, що подання про обмеженість числа клітинних поділів в індивідуальному розвитку неточно.

Разом з тим зберігають своє значення класичні уявлення, що йдуть коренями в XIX сторіччя, які стверджують, що старіння і природне його наслідок – смерть – це своєрідна плата за явище клітинної диференціювання. Вихід клітин в диференціювання для багатьох типів клітин означає старіння і загибель у зв’язку з втратою можливості повернення в мітотичний цикл (нервові клітини, серцева і скелетних м’язів, лейкоцити і еритроцити крові, епітелій ворсин кишечника).

Посилання на основну публікацію