Онкогенетика

Процес утворення і формування злоякісних пухлин – канцерогенез – являє собою область найбільш інтенсивних досліджень біології клітини та медицини. Це область величезною теоретичної та практичної значущості.
До злоякісної (або неопластичної) трансформації клітини – малігнізації, можуть призвести зовсім різні фактори: хімічні, фізичні, біологічні. Однак, незважаючи на відмінності, всі канцерогенні фактори (або канцерогени) певним чином впливають на генетичну систему клітини. Тому необхідно підкреслити, що канцерогенез має генетичну природу.
Які властивості набуває нормальна клітина в процесі малігнізації?
1. Визначальний властивість пухлинних клітин – безконтрольне автономне поділ. Розподіл таких клітин не схильне регуляції за принципом зворотного зв’язку, характерною для нормальної клітини.
2. Пухлинні клітини здатні проростати в інші тканини, стимулюючи зростання капілярів, що забезпечують їх проліферацію, – метастазувати. Це є основною відмінністю злоякісної пухлини від доброякісної.
3. Пухлинним клітинам потрібно значно менше ростових факторів, ніж нормальним. Можливо, вони здатні самі виробляти фактори росту шляхом включення клітинної аутокрінной системи.
4. Пухлинні клітини здатні ділитися необмежено довго, на відміну від нормальних клітин, запрограмованих на загибель після певного числа поділів.
Пухлинні клітини мають ряд інших цитоморфологічних і цитофізіологічної особливостей. Таким чином, малігнізованих клітини виходять з-під контролю багатьох регуляторних систем організму.
У вивченні процесу канцерогенезу фундаментальні дані були отримані при дослідженнях онкогенних (викликають пухлини) вірусів. Онкогенні віруси були виявлені серед 4 груп вірусів. Це паповавіруси, аденовіруси, герпесвіруси (ДНК-містять) і ретровіруси (РНК-містять). Всі онкогенні віруси вбудовують свій генетичний матеріал в хромосомну ДНК, стаючи частиною генома клітини. Ретровіруси створюють ДНК-копії в ході зворотної транскрипції.
Принципове значення мало відкриття у таких вірусів особливих генів – онкогенів, відповідальних за малигнизацию. Онкогени ДНК вірусів зазвичай входять до групи «перекриваються генів», що ускладнює їх вивчення. Значно краще вивчені онкогени ретровірусів.
У геномі нормальних клітин багатьох організмів, включаючи людину, виявлені послідовності, гомологічні онкогенні ретровірусів, – протоонкогени. Передбачається, що вірусні онкогени виникли в процесі еволюції (1-2 млрд років тому) шляхом «захоплення» вірусами клітинних протоонкогенів. Протоонкогени дуже подібні у самих різних організмів, навіть далеких в філогенетичному відношенні. Настільки висока консервативність цих генів повинна вказувати на їх важливу функцію.
Можливо, протоонкогени активно експресуються на ранніх етапах ембріогенезу, регулюючи процеси мітотичної активності і клітинної диференціювання. Після поступового переходу клітинного метаболізму під загальний контроль організму їх експресія різко зменшується. Протоонкогени нормальних клітин можуть активуватися при хромосомних перебудовах, при різних мутаціях, викликаних хімічними і фізичними канцерогенами, під впливом вірусних регуляторних елементів, багаторазово збільшують їхню експресію. Останнім часом важливу роль в активації онкогенів надають процесу надлишкового метилування ДНК. В усіх таких випадках, малигнизацию можна представити як наслідок аномальної експресії протоонкогена.
За відкриття клітинного походження ретровірусних онкогенів американським генетикам Дж. Бишопу і Х. Вармус в 1989 р була присуджена Нобелівська премія. Вивчення клітинних протоонкогенів розширило наші знання про складному механізмі росту і поділу клітин.
Звичайно, далеко не кожна мутація в клітині призводить до канцерогенезу. Протягом життя людини в її соматичних клітинах відбувається величезне число мутацій, з’являються клітини, які вийшли з-під контролю будь-яких регуляторних факторів. Однак канцерогенез відбувається порівняно рідко. Для його виникнення, ймовірно, потрібне поєднання кількох умов одночасно, можливо, декількох специфічних мутацій в одній клітці. В даний час виявлено більше сотні онкогенів. Крім того, в геномі є гени, які гальмують поділ клітин і перешкоджають розвитку раку, які отримали назву антионкогенов.
Деякі фактори, не будучи безпосередньою причиною канцерогенезу, впливають на хід процесу. Так, гормони не змінюють первинну структуру ДНК, але деякі з них впливають на мітотичну активність клітин, підвищуючи ймовірність виникнення пухлин (показові в цьому відношенні естрогени). Факторами, що збільшують ймовірність злоякісної трансформації, можуть бути дефекти в системах імунітету і репарації.
Ряд дослідників висловлюють припущення, що деякі форми раку не пов’язані з онкогенами. Наприклад, впровадження вірусу в певні ділянки клітини може різко змінити функціонування оточуючих генів і привести до злоякісного переродження.

Посилання на основну публікацію