Нестандартні реплікатори

Земне життя заснована на розмноженні реплікаторів певного типу – полінуклеотидів РНК і ДНК. Але це не єдиний тип реплікаторів, існуючий в природі. Багато філософів і соціологи вважають, що в культурній еволюції важливу роль відіграють меми – одиниці культурної інформації, які використовують наш розум для власного виживання і розмноження приблизно так само, як гени використовують клітку. Передбачається (хоча і не доведено), що меми, як і гени, володіють всіма властивостями, необхідними для дарвінівської еволюції: спадкової мінливістю і диференціальним розмноженням. Якщо об’єкт володіє цими властивостями, то він є репликатором, і він буде автоматично еволюціонувати, пристосовуючись до середовища свого проживання.
Пріони – нестандартні реплікатори, що представляють собою особливим чином згорнуті молекули білка PrP (званого також пріонним білком). Цей білок в нормі присутній на мембранах нейронів і виконує якісь корисні функції, пов’язані з передачею сигналів. Які саме – поки не зовсім ясно (Chiesa, Harris, 2009). Нешкідливий пріонних білок перетворюється на смертоносний пріон в результаті «неправильного згортання».
Пріон володіє двома дивовижними властивостями. По-перше, він змушує нормальні пріонні білки згортатися неправильно, перетворюючи їх у свої копії. Так пріон розмножується: він каталізує синтез власних копій, використовуючи як «їжі» (матеріалу для побудови цих копій) нормальні, правильно згорнуті молекули білка PrP. По-друге, пріон стійкий до дії протеолітичних ферментів, завдання яких полягає у знищенні відслужили білкових молекул. Обидва властивості пов’язані зі здатністю пріонів злипатися в великі грудки з безлічі молекул. Перші кілька злиплих пріонів стають «центром кристалізації», до якого прилипають все нові і нові молекули. Зрештою це призводить до порушення роботи нервової клітини.

Найнеприємніше, що нейрон, в якому «завелися» пріони, заражає ними сусідні нейрони. У результаті пріонних інфекцій поширюється по нервовій системі. Здатність до розмноження, стійкість до протеолітичних ферментів і заразність роблять пріони небезпечними інфекційними агентами, схожими за своїми властивостями на віруси. Як і віруси, пріони можуть розмножуватися тільки за рахунок ресурсів, що надаються хазяйської кліткою. Вірусу необхідно, щоб клітина синтезувала для нього вірусні білки згідно з інструкціями, записаним у вірусної ДНК або РНК. Пріони необхідно, щоб клітина синтезувала для нього нормальні молекули пріонів білка PrP, а пріон вже сам перетворює їх на свої копії. Різниця між вірусом і пріоном істотна для молекулярного біолога, але зовсім не так помітна для епідеміолога або тим більше хворої тварини. Пріони викликають смертельні нейродегенеративні захворювання у людини та інших ссавців, у тому числі коров’ячий сказ і куру.
Те, що пріони вміють розмножуватися, сумнівів не викликає. Але до недавніх пір було незрозуміло, чи є вони повноцінними реплікаторами. Іншими словами, чи є у них весь необхідний «джентльменський набір» для дарвінівської еволюції. Чи здатні пріони мутувати і передавати мутації у спадок, і якщо так, то чи впливають ці мутації на ефективність розмноження пріонів? Чи діє на пріони природний відбір? Можуть вони пристосовуватися до змін середовища, наприклад до ліків, застосовують для боротьби з пріонні інфекції? Експерименти, проведені американськими біологами, дали позитивні відповіді на ці питання (Li et al., 2010).
У нейронах одного і того ж виду тварин зустрічаються різні штами (різновиди) пріонів. Наприклад, у мишей з однієї і тієї ж лабораторної лінії, що мають однакові пріонні білки PrP, може зустрічатися до 15 різних пріонних інфекцій, що розрізняються за швидкістю розвитку хвороби і неврологічним симптомам. Було відмічено, що якщо взяти штам пріонів у одного виду тварин, заразити їм інший вигляд, а потім взяти пріони у другого виду і знову заразити ними першого, то симптоми в деяких випадках виявляються вже іншими.
Це дозволило припустити, що у білка PrP є кілька різних варіантів неправильного згортання і перетворення в пріон. При цьому кожен з варіантів успадковується, т. Е. Зберігається у ряді «поколінь» пріонів. Можливо, пріони можуть «мутувати» і передавати свої мутації у спадок. Мутації пріонів, звичайно, не пов’язані зі змінами амінокислотної послідовності білка, а являють собою зміни його просторової структури (способу згортання).
Щоб перевірити ці припущення, вчені провели експерименти з різними штамами пріонів і різними клітинними культурами. З’ясувалося, що властивості пріонів закономірним чином змінюються, коли їх пересаджують з одних клітин в інші, причому зміни відбуваються не відразу, а поступово.
Для початку дослідники заразили клітинну культуру під умовною назвою PK1 пріонами штаму 22L з мозку хворої миші. Виявилося, що чим довше пріони живуть і розмножуються в клітинах PK1, тим сильніше вони відрізняються за своїми властивостями від вихідних пріонів з мозку миші. Вихідні пріони 22L успішно заражають іншу клітинну культуру (R33) і нечутливі до дії алкалоїду сваінсоніна, який уповільнює розмноження деяких пріонів у клітинах. Однак у міру життя пріонів у клітинах PK1 вони поступово втрачають здатність заражати клітини R33 і стають все більш чутливими до сваінсоніну.
Найпростіше пояснення полягає в тому, що популяція пріонів у мозку хворої миші початково була гетерогенної (різнорідної), і в ній переважали пріони, стійкі до сваінсоніну і заразні по відношенню до R33. Однак життя в клітинах PK1 призводить до того, що в популяції зростає частка пріонів, чутливих до сваінсоніну і не здатних заражати R33. Пріони з цими властивостями швидше розмножуються в клітинах PK1, т. Е. Очевидна витіснення одних пріонів іншими під дією відбору [11].
Чи здатні пріони відновлювати втрачену стійкість до ліків? Щоб з’ясувати це, вчені пересаджували пріони, чутливі до сваінсоніну, з клітин PK1 в мозок мишей. До того часу, коли захворювання досягло термінальній стадії (через 147 днів після зараження), пріони повністю відновили стійкість до сваінсоніну. Значить, вони дійсно еволюціонують!
Більше того, виявилося, що якщо вирощувати пріони, чутливі до сваінсоніну, в клітинній культурі в присутності невеликих концентрацій цього алкалоїду, то пріони швидко виробляють стійкість до нього. Таким чином, ці незвичайні реплікатори пристосовуються до мінливих умов зовсім як віруси або бактерії.
Вироблення стійкості в експериментах могла відбуватися або за рахунок переважного розмноження стійких різновидів пріонів, які вже існували у вихідній популяції (хоч і в малій кількості), або за рахунок появи нових мутацій в ході експерименту. Додаткові експерименти показали, що пріони-мутанти, стійкі до сваінсоніну, виникають спонтанно. Це відбувається навіть у відсутність сваінсоніна, т. Е. Коли в такій мутації немає необхідності. Частота мутацій – приблизно один випадок на мільйон клітинних поділів. Нагадаємо, що «мутація» приона не пов’язана зі зміною послідовності амінокислот – це просто інший спосіб згортання білкової молекули. Мутація успадковується, тому що пріон, згорнутий певним чином, змушує «вихідний матеріал» (пріонних білок PrP) згортатися точно так само.
Отже, пріони мутують, передають мутації у спадщину, і ці мутації впливають на ефективність їх розмноження. У пріонів є все необхідне, щоб еволюціонувати під дією відбору.
Ключове питання, відповіді на яке поки що немає, полягає в тому, як далеко може зайти така еволюція. По ідеї, у пріонів повинно бути набагато менше еволюційних можливостей, ніж у тих же вірусів, тому що число можливих просторових конфігурацій білка PrP навряд чи може зрівнятися з неймовірно величезним числом можливих послідовностей нуклеотидів в геномі вірусу. Неясно, чи може відбір у пріонів бути «накопичувальним» – чи може він створювати нові властивості шляхом послідовного закріплення безлічі змін. Скоріше, відбір у пріонів все-таки «одноразовий», що працює з одиничними мутаціями, причому набір можливих мутацій невеликий.

Посилання на основну публікацію