Процеси диференціювання, що відбуваються в тимусі, вивчені досить докладно і представляють наступну послідовність подій:
• Тимоцити диференціюються із загальної клітини-попередника, яка ще поза тимуса експрессірует такі мембранні маркери як CD7, CD2, CD34 і цитоплазматическую форму CD3.
• коммітірованних до диференціювання в T-лімфоцит клеткапредшественнік мігрує з кісткового мозку в субкапсулярні зону кори тимусу, де приблизно протягом 1 тижня відбувається повільна проліферація клітин. На тимоцитах з’являються нові мембранні молекули CD44 і CD25.
• Потім клітини переміщаються кілька вглиб кори тимусу, молекули CD44 і CD25 зникають з їх мембрани. У цій стадії
починається перебудова генів β-, γ- і δ-ланцюгів TCR. Якщо гени γ- і δ-ланцюгів встигають продуктивно (тобто без зсуву рамки зчитування) перебудуватися раніше, ніж гени β-ланцюга, то лімфоцит диференціюється далі як Tγδ. В іншому випадку відбувається експресія β-ланцюга на мембрані в комплексі з pTα (інваріантної сурогатної ланцюгом, що замінює на цьому етапі справжню α-ланцюг) і CD3. Це служить сигналом до припинення перебудови генів γ- і δ-ланцюгів. Клітини починають проліферіровать і експресувати одночасно CD4 і CD8 (двічі позитивні тімоціти). При цьому накопичується маса клітин з уже готовою β-ланцюгом, але з ще не перестроєними генами α-ланцюга, що вносить свій внесок у різноманітність α-β-гетеродімери.
• На наступному етапі клітини перестають ділитися і починають перебудовувати Vα-гени, причому кілька разів протягом 3-4 діб. Перебудова генів α-ланцюга призводить до незворотної делеции δ-локусу, розташованого між сегментами генів α-ланцюга.
• Відбувається експресія TCR з кожним новим варіантом α-ланцюга, і відбір (селекція) тимоцитов за силою зв’язування з комплексом «пептид-MHC» на мембранах епітеліальних клітин тимуса.
♦ Позитивна селекція: гинуть тімоціти, не пов’язані ні одного з доступних комплексів «пептид-MHC». В результаті позитивної селекції в тимусі гине близько 90% тимоцитов.
♦ Негативна селекція знищує клони тимоцитов, що пов’язують комплекси «пептид-MHC» із занадто високою аффинностью. Негативна селекція елімінує від 10 до 70% клітин, що пройшли позитивну селекцію.
♦ Тимоцити, які зв’язали якійсь із комплексів «пептід- MHC» з правильною (тобто середньої по силі) аффинностью, отримують сигнал на виживання і продовжують диференціювання.
• На короткий час з мембрани тимоцитів зникають обидві корецепторние молекули, а потім експресується одна з них: тімоціти, розпізнати пептид в комплексі з MHC-I, експресують корецептор CD8, а з MHC-II – корецептор CD4. Відповідно, на периферію виходять (у співвідношенні близько 2: 1) T-лімфоцити двох типів: CD8 + (або Т8) і CD4 + (або Т4), функції яких в майбутніх імунних відповідях різні.
♦ CD8 + T-лімфоцити виконують функції цитотоксичних T-лімфоцитів (ЦТЛ), або «перфорин-гранзімових кілерів». Своїм «клітинним тілом» вони безпосередньо вбивають клітини, на мембрані яких вони розпізнали Аг.
♦ CD4 + T-лімфоцити. Функціональна спеціалізація імунних CD4 + T-лімфоцитів більш різноманітна. З них можуть розвинутися перфорин-гранзімовие цитотоксические T- лімфоцити – CD4 + ЦТЛ (зокрема, такі T-лімфоцити виявлені в значних кількостях в шкірі хворих з синдромом Лайєлла). Мабуть, істотна частина CD4 + T-лімфоцитів в процесі розвитку імунної відповіді стає T-хелперами – «професійними» продуцентами цитокінів, «наймають» для руйнування пошкоджених патогеном тканин інші клітини-виконавці.
• Імунне відхилення. Зміна термінальної диференціювання імунних CD4 + T-лімфоцитів у бік переважання тієї чи іншої субпопуляції в процесі розвитку імунної відповіді називають імунним відхиленням.
Loading...
