Рецептори факторів росту

Однією з важливих регуляторних систем передачі мітогенного сигналу є сімейство тирозинкіназних рецепторів – продуктів онкогенів групи c-erbB, в яке входять чотири подібних за структурою трансмембранних рецептора – рецептор епідер-мального фактора росту (РЕФР або ErbB1), а також ErbB2 (HER2 / neu) , ErbB3 (HER3) і ErbB4 (HER4). Крім структури, ці рецептори розрізняються між собою за відносної специфічності і спорідненості до різних узагальнених лигандам. Після активації в результаті зв’язування лігандів і димеризации внутрішня Тирозинкіназа рецепторів активується і набуває здатності фосфорилювати як сам рецептор, так і інші клітинні білки, що беруть участь у передачі мітогенного сигналу.

У аутокрінной і паракрінной регуляції проліферації клітин КРР беруть участь різні ростові фактори. В останні роки активно вивчається клінічне значення рецепторів факторів росту і їх лігандів при КРР, в першу чергу РЕФР, рецептора інсуліноподібного чинника росту типу 1 (РІФР-1), рецептора фактора росту ендотелію судин (R-VEGF).

РЕФР – продукт онкогена c-erbB1, що представляє собою трансмембранну тирозинкінази, – найбільш вивчений в клінічному плані маркер даної групи при пухлинах різної локалізації, але недостатньо досліджений при КРР.

Рецептори сімейства ErbB можуть утворювати як гомо-, так і гетеродімери, при цьому в багатьох випадках найбільш активними є гетероструктури за участю другого представника цього сімейства – HER2 / neu, що не має власного ліганду. Таким чином, HER2 / neu є ключовою ланкою передачі мітогенних сигналів ЕФР-подібних факторів росту і його блокування може істотно уповільнити або зупинити ріст пухлин, залежних від подібних стимулів. Вважають, що підвищена експресія HER2 / neu в пухлинах, в тому числі і при КРР, може служити маркером чутливості і мішенню для більш ефективної біотерапії цих новоутворень. Клінічні дослідження тривають, і в літературі представлені попередні роботи, присвячені вивченню експресії HER2 / neu в прогнозі пухлин ШКТ.

РІФР-1 і РІФР-2 є потенційними митогенами і сильними стимуляторами росту пухлинних клітин. Ростостимулюючі ефекти обох типів РІФР опосередковуються, головним чином РІФР-1. Єдиної думки щодо клінічної цінності РІФР-1 при КРР до теперішнього часу не існує.

У більшості досліджень показана зворотна взаємозв’язок між виявленням рецепторів стероїдних гормонів (ендокринний тип регуляції) і РЕФР (ауто- і паракрінний тип регуляції) в пухлинах.

Блокування будь-якого з етапів передачі мітогенного сигналу факторів росту може в принципі привести до порушення регуляції проліферації пухлинних клітин і потенційно до гальмування росту пухлини. В експерименті вже досліджено досить велика кількість препаратів, що впливають на перераховані вище процеси: специфічні і неспецифічні блокатори зв’язування РЕФР з лігандами, інгібітори тиро-зінкінази та інших кіназ, блокатори зв’язування SH2-доменів ефекторних білків з активованим рецептором, сполуки, що пригнічують активацію гена ras, в тому числі інгібітори фарнезілірованія. Більшість з них знаходяться на стадії клінічного вивчення, хоча деякі, зокрема, герцептин, вже пройшли клінічні випробування і показали себе досить ефективними при деяких видах пухлин.

Відомо, що РТК є тканинами-мішенями стероїдних гормонів і в 25-60% випадків зберігають функціональну здатність первинної ланки механізму дії одного або декількох стероїдів, а саме рецептори естрогенів (РЕ; 40,9%), андрогенів (РА; 15,5% ), прогестерону (РП; 32,6%) і глюкокортикоїдів (РГ; 59,1%).

Однак тільки наявність РЕ і РП в пухлини може бути використано як критерій сприятливого прогнозу 10-річної виживаності хворих КРР. При цьому найчастіше РЕ виявляються в РТК у жінок (60,5%), ніж у чоловіків (39,5%), при локалізованої стадії захворювання (63,1%) і ураженні пухлиною правих відділів товстої кишки (59,4%).

ПОДІЛИТИСЯ: