Загибель клітин

Поряд з описаними вище поділом, сортуванням та міграцією клітин, важливу роль в індивідуальному розвитку організмів грає

процес програмованої загибелі клітин, або апоптозу. В ембріогенезі він є одним з основних механізмів органогенезу і метаморфоза, сприяє досягненню характерних для певного біологічного виду чорт його морфофункціональної організації. У постнатальному розвитку апоптоз забезпечує загибель клітин на термінальних стадіях диференціювання (наприклад, еритроцитів), старіючих і пошкоджених клітин, знищення аутореактівних, тобто діють проти власних клітин, клонів лімфоцитів і т.д. Крім цього протягом усього розвитку механізм програмованої клітинної загибелі забезпечує регуляцію чисельності клітин, а саме – встановлення потрібної рівноваги між процесами проліферації і загибелі клітин, що в одних ситуаціях забезпечує стабільний стан організму, в інших – зростання, по-третє – атрофію тканин і органів .

В даний час розрізняють два принципово різних типи клітинної загибелі: апоптоз (у перекладі з грецької «відпадає») і некроз (див. П. 3.1.2).

Некроз являє собою патологічну форму смерті клітин в результаті їх гострого пошкодження. Він характеризується розривом ци-топлазматіческой і внутрішньоклітинних мембран, що призводить до руйнування органел, вивільненню лізосомальних ферментів і виходу вмісту цитоплазми в міжклітинний простір, при цьому часто розвивається запальний процес, захоплюючий територію від частини клітини до цілого органу (див. Рис. 3.5).

На відміну від некрозу, апоптоз – генетично контрольована клітинна загибель, яка призводить до «акуратною» розбиранні і видаленню клітин. Він широко поширений і типовий для фізіологічних умов. У процесі апоптозу спостерігаються наступні морфологічні зміни (див. Рис. 3.5). Клітка зменшується в розмірах, цитоплазма ущільнюється, органели розташовуються більш компактно. Відбувається конденсація хроматину під мембраною ядра, при цьому утворюються чітко окреслені щільні маси різної форми і розмірів. Ядро може розриватися на два або кілька фрагментів. Потім в апоптоті-чеський клітці формуються глибокі впячивания мембрани, що призводить до фрагментації клітини і формування оточених мембраною апоптотичних тілець, які складаються з цитоплазми і щільно розташованих органел, з фрагментами ядра або без них. Після чого дуже швидко відбувається їх фагоцитоз, який здійснюється як макрофагами, так і оточуючими здоровими клітинами. Дуже важливо, що при апоптозу не розвивається запальний процес і загибель окремих клітин або їх груп відбувається вибірково, без пошкодження навколишніх здорових клітин.

Виділяють два види программированной клітинної загибелі: апоптоз «зсередини» і апоптоз «по команді».

У першому випадку завдання процесу – прибрати пошкоджені клітини. Апоптоз запускається сигналами, що виникають всередині самої клітини при незадовільному її стані – пошкодженні хромосом, внутрішньоклітинних мембран і т.д.

Другий варіант апоптозу спостерігається в цілком нормальних і життєздатних клітинах, які з позиції цілого організму виявляються непотрібними чи шкідливими. У цьому випадку клітина отримує з позаклітинного середовища, наприклад від оточуючих клітин, сигнал «загинути», який передається через мембранні або, рідше, цитоплазма-тичні рецептори. Іноді сигналом для початку апоптозу може бути і відсутність необхідного сигналу. В результаті контакту сигнальних молекул з зовнішньою частиною білка-рецептора останній зазнає структурні зміни, що тим чи іншим способом призводить до запуску реакцій клітинної загибелі.

Механізми апоптозу різноманітні. Вони являють собою складні молекулярні каскади, вивченням яких займаються багато лабораторій по всьому світу. Зупинимося на ролі деяких основних учасників цих каскадів.

Реалізовані в організмі схеми здійснення апоптозу розрізняються в основному своїми початковими стадіями (рис. 8.18). Більшість з них здійснюється за участю білка р53 і лише невелика частина, наприклад запускаемая з рецепторів ФНП, реалізується без його участі (див. П. 3.1.2).

Якими б сигналами ні запускалася програмована клітинна загибель – різноманітними зовнішніми або внутрішніми, – якщо в схемі бере участь білок р53, то відбувається його накопичення і збільшення активності.

Білок p53 в нормі присутній у всіх типах клітин. Він локалізується в ядрі, де функціонує як транскрипційні фактор. В його молекулі у людини – 392 амінокислотних залишку, що утворюють шість різних за розміром і функції доменів (блоків).

Центральний і найбільший домен (що включає близько 200 залишків) відповідає за впізнавання енхансером генів-мішеней і зв’язування з ними. В результаті змінюється активність декількох груп генів і серед них – генів, продукти яких беруть участь у реалізації апоптозу. До останніх відносяться гени, що кодують білки, стабілізуючі мембрани мітохондрій (BCL2, BCLK і ін.) І навпаки, підвищують їх проникність (наприклад, ВАХ, ВАD, BAK). Зміна співвідношення цих білків в цитоплазмі клітини викликає підвищення проникності мембран мітохондрій, внаслідок чого її покидають білки, що активують каспазний каскад через каспазу 9 (Aif, Цит C). Включення апоптозного шляху через рецептори без залучення білка р53 активує цей же каскад, але через каспазу 8.

Каспаз – сімейство білків, які є безпосередніми учасниками внутрішньоклітинних реакцій, що забезпечують апоптоз. Кас-пази являють собою ферменти – серинові або цистеїнові ци-топлазматіческіе протеази, залежно від наявності в їх активному центрі відповідної амінокислоти. У своїх білках-мішенях кас-

пази розривають ті пептидні зв’язки, які утворені за участю залишку аспарагінової кислоти. Вважають, що ці ферменти знаходяться в цитоплазмі практично всіх клітин, і до ініціації реакцій клітинної загибелі вони присутні у вигляді неактивних попередників – прокаспаз. Останні активуються шляхом ряду модифікацій. Відомо 14 каспаз, які поділяються на ініціатори, ефектори та стимулятори. Каспаз здатні в певній послідовності активувати один одного, утворюючи свого роду каскад, причому розгалужений. Ініціатори (каспаза 8 і 9) розщеплюють і активують каспаз-ефектори. Одна з них – вузлове ланка каспазного каскаду – каспаза 3. Її мішені – як інші учасники цього каскаду, так і, можливо, некаспазние білки. Функція завершальних членів каскаду – обмежений протеоліз (руйнування) деяких цитоплазматических і ядерних білків, що і призводить до розвитку морфологічних проявів апоптозу.

В ембріональному періоді розвитку основним видом программированной клітинної загибелі є апоптоз «по команді».

Особливе значення цей клітинний механізм має для багатьох формообразовательних процесів. Так, поділ пальців на руках чи ногах зародка, поділ ліктьовий і променевої кісток передпліччя, формування суглобів засноване на загибель клітин, яка здійснюється вибірково, в певних ділянках зачатків кінцівок (рис. 8.19). Освіта порожнин судин (кавітація), які спочатку являють собою тяжі клітин, поділ верхнього та нижнього століття і багато інших процесів розвитку мають в своїй основі механізм виборчої клітинної загибелі.

Апоптоз забезпечує також і зникнення органів. Таким чином відбувається резорбція личинкових органів тварин при метаморфозу, наприклад зябрових пелюсток, хвоста і кишечника у пуголовків.

Подібні приклади мають місце і в ембріональному розвитку людини. Як і у інших ссавців, у людини закладаються 9-10 хвостових хребців, волосяний покрив, шість чи сім зачатків пальців. Видимий у подальшому розвитку загибель клітин в цих закладках призводить до того, що в куприку залишається 4-5 хребців, редукується більшість волосяних зачатків, а кінцівки стають п’ятипалими. У ході розвитку сечостатевої системи гинуть клітини передбруньки і туловищной нирки, в центральній нервовій системі відбувається загибель частини нейронів, що в більшості випадків обумовлене відсутністю контакту з клітинами-мішенями.

Порушення механізму программированной клітинної загибелі призводить до формування аномалій розвитку, таких як сіндактілія (зрощення пальців), гіпертрихоз (підвищений оволосіння), полідактилія (багатопалості) (рис. 8.20).

Як вже було сказано, процес апоптозу вимагає скоординованої регуляції експресії багатьох генів. Порушення синтезу білкових продуктів будь-якого з них спричиняють збої в розвитку і функціонуванні різних клітинних популяцій. Так, до теперішнього часу встановлено, що активність гена білка bcl-2 потрібно для підтримки життєздатності лімфоцитів, меланоцитів, епітелію кишечника і клітин нирок під час розвитку ембріона. Продукт гена bcl-x необхідний для інгібування смерті клітин в ембріогенезі, особливо в нервовій системі. Експресія гена Bax потрібно для апоптозу тімоці-тов і підтримки життєздатності чоловічих статевих клітин в ході гаметогенезу. Як в ранньому, так і в постнатальному розвитку механізм клітинної загибелі використовується організмом для запобігання несанкціонованій проліферації пошкоджених або патологічно змінених клітин. Мутації гена p53 виявляються приблизно в половині пухлин, незалежно від їх походження чи типу. Миші, у яких були відсутні обидва ці гени, виявляли надзвичайно високу схильність до розвитку злоякісних утворень в результаті повного або часткового порушення апоптозу передпухлинних клітин.

Таким чином, програмована клітинна загибель є природним, еволюційно обумовленим і генетично контрольованим механізмом розвитку, активно реалізовуються організмом на різних стадіях онтогенезу для вирішення широкого спектру завдань.

Посилання на основну публікацію