Участь білків в канцерогенезі

У підтримці злоякісного статусу клітини можуть відігравати ключову роль деякі субодиниці білків ОФ за умови їх надлишку в клітці. У зв’язку з цим увагу привертають субодиниці 1 і 2 цитохром-оксидази, оскільки активація транскрипції генів цих субодиниць часто пов’язана зі злоякісним переродженням клітини. Важливо відзначити, що підвищення транскрипционной активності гена СОХ-П в пухлинах не залежить від змін в енергетичному балансі злоякісної клітини, але пов’язано зі зміною експресії деяких генів, що регулюють клітинний ріст і проліферацію.

Нещодавно нами було висловлено припущення про можливий механізм участі цитохром-оксидази в придушенні апоптозу в лімфомних клітинах. Так як апоптоз активується виходом цитохрому с в цитоплазму, припускають, що кожен механізм, що інгібує виходу цитохрому с з мітохондрій, гальмує розвиток апоптозу і тим самим індукує ланцюг подій, що призводять до імморталізаціі клітин. У ланцюзі перенесення електронів цитохром-оксидаза окисляє цитохром с. Збільшений рівень експресії гена цитохром-оксидази (який, як відомо, знаходиться в багатьох ракових клітинах) призводить до гальмування транспорту вільного цитохрому з з мітохондрій в цитоплазму через зниження концентрації вільного цитохрому с в мітохондріях за рахунок утворення стабільного електростатичного з’єднання з цитохром-оксидазой , що знаходиться на внутрішній мембрані мітохондрій. Як припускають, цитохром-оксидаза діє аналогічно онкобелкі Вс1-2, гальмуючого вихід цитохрому с в цитоплазму через мегаканали мітохондрій, але використовує інший механізм. Припинення або зниження транспорту цитохрому с в цитоплазму клітини зменшує ймовірність розвитку апоптозу. В результаті затримки апоптозу підвищується ймовірність накопичення мутацій в геномі, і як наслідок цього збільшується ймовірність злоякісного переродження клітин.

Для розуміння взаємозв’язку процесів онкогенеза і регуляції експресії мітохондріального геному важливі дані, отримані при вивченні механізмів дії різноманітних протипухлинних засобів. Показано, зокрема, що широко використовуваний протипухлинний антибіотик адриамицин специфічно інгібує субодиницю 2 цитохром-оксидази, тоді як цитостатик ангіостатін специфічно інгібує субодиниці АТР-синтази. Застосування мофаротена для хіміотерапії пухлин молочної залози призводило до стримування транскрипції гена ND-I. Виявлено, що виникнення стійкості до цисплатину корелює зі зміною рівня експресії гена СОХ-Н в клітинах-мішенях. Всі ці дані дозволили припустити, що гальмування активності і деяких інших субодиниць білків ОФ може мати протипухлинний ефект. Оскільки мітДНК не перебуває під суворим контролем клітинного циклу, вона потенційно є унікальною мішенню для терапії раку. З наших досліджень, а також з тих результатів, які поступово накопичуються в літературі, слід ще один важливий висновок, який може бути зроблений в даний час і який важливо мати на увазі при оцінці отриманих нами результатів: окремі субодиниці мультімерной білків можуть виконувати самостійну і незалежну від мультімерной білка функцію.

Яскравим прикладом полифункциональности макромолекул і генів в клітинах може служити ситуація з геном, що кодує мітохондріальну 16S рРНК. Як показав проведений нами аналіз, цей ген крім 16S рРНК, яка є структурною основою мітохондріальних рибосом, здатний кодувати короткий функціонально активний пептид. Такий висновок був зроблений в результаті порівняння послідовностей ядерної та мітохондріальної ДНК з кДНК хьюманіна, виявленої Хашимото з співавт. Ці автори показали, що хьюманін має здатність запобігати клітинну загибель, викликану мутантними генами пресеніліна, однак про природу відповідного гена нічого не було сказано. Наш аналіз дозволив прийти до висновку про те, що ген хьюманіна розташований всередині гена 16S рРНК мітохондрій. Як зазначалося вище, нами в клітинах лімфом виявлено значне посилення експресії гена, який має гомологію з мітохондріальних геном 16S РНК. Але продукт цього гена поліаденілірован і його 3-кінець не збігається з 3-кінцем гена 16S рРНК. Підвищений рівень поліаденілірованних РНК, гомологічних 16S рРНК, має місце і в ряді інших типів злоякісних клітин. Все це дозволило нам зробити висновок, що у всіх цих випадках відбувається посилена експресія гена хьюманіна, що входить до складу гена 16S рРНК, а не підвищене утворення самої 16S рРНК. Таким чином, на одному гені можливе утворення різних продуктів з абсолютно різними функціями (рибосомная РНК і білок).

На закінчення слід зазначити, що запропонований нами механізм інгібування апоптозу, що характеризує один з безлічі можливих етапів в ланцюзі подій взаємодії вірусів з клітиною, знаходиться в руслі сучасних поглядів на вплив ряду опухолеродних вірусів на апоптоз клітини за допомогою впливу на мітохондрії і експресію мітохондріальних генів – процесу, наслідком якого може бути злоякісна трансформація клітини.

...
ПОДІЛИТИСЯ:

Дивіться також:
Згортання крові