Розвиток лімфом на молекулярному рівні

Вірусно-генетична теорія виникнення пухлин була запропонована ще в 40-х роках радянським вченим Л. І. Зільбером. За минулі роки стало зрозумілим, що, хоча причини раку далеко не завжди пов’язані з вірусами, однак в ряді випадків віруси дійсно можуть викликати злоякісні утворення. У цьому беруть участь різні ДНК і РНК-віруси.

Добре відомо, наприклад, що Т-лімфотропний вірус людини (HTLV) індукує Т-клітинний лейкоз у дорослих, існує тісний асоціація вірусів папіломи людини (HPV) і карциноми шийки матки і раку гортані, віруси гепатиту В (HBV) і С (HCV) сприяють розвитку карциноми печінки, вірус гепатиту с асоційований крім того з неходжкінські лімфоми (NHL). Вірус Епштейна – Барр (EBV) здатний викликати лімфому Бёркітта (LB), рак носоглотки і шлунка, а герпесвірус (HSV) тісно асоційований з саркомою Капоші (KSHV). Показано також, що вірус імунодефіциту людини (HIV) і вірус імунодефіциту мавп (SIV) сприяють розвитку таких злоякісних перероджень, як В-клітинні лімфоми і саркома Капоші. Так, в США від 8 до 27% всіх лімфом виникає як наслідок інфікування HIV. За даними Всесвітньої організації здоров’я Європейського регіону (21 країна), лімфоми розвивались у 3% пацієнтів, інфікованих HIV. Згідно з іншими даними, лімфоми характерні для 3,5-12% HIV-носіїв. У мавп в нормі лімфоми невідомі, але до 40% штучно інфікованих SIV тварин виявляються уражені цим захворюванням.

За останні два десятиліття стався значний прогрес у вивченні механізмів вірусного онкогенезу. До ключових моментів можна віднести відкриття мутаційного ефекту, що чиниться вірусами і їх онкогенами на геном ссавців, зроблене Н. І. Шапіро і його колегами, виявлення інсерційного мутагенезу, що викликається впровадженням вірусів в геном, виявлення впливу, що чиниться продуктами різних вірусних генів на експресію клітинних генів і багато ін.

За мільйони років співіснування вірусів і їх господарів (людини) віруси виробили різні стратегії, за допомогою яких вони уникають імунного контролю і здійснюють свою трансформує дію на клітини. Так, багато вірусів інгібують утворення в клітинах цитокінів та хемокінів, вони часто впливають на апоптоз клітин і цим пролонгують або скорочують їх виживання. Зокрема, показано, що HIV індукує апоптоз в Т-лімфоцитах, вірус MDV надає ан-тіапоптотіческое дію на Т-лімфоцити, перешкоджає апоптозу і вірус HVS. З іншого боку, HVS в результаті конвергентної еволюції придбав білок, який має схожість з анти-апоптотичні клітинними білками сімейства Bcl-2. Вірус HBV використовує для запобігання апоптозу свій продукт НЬх, який впливає в клітці на сигнальну систему МАРК. Стає все більш очевидним, що вплив вірусів на експресію клітинних генів і на клітинний метаболізм (зокрема на апоптоз клітин) тісно взаємопов’язано з вірус-асоційованим канцерогенезом.

Як при вірусному, так і при невірусні онкогенезе генетичні пошкодження, які виявляються в ракових клітинах, можна розділити на два основних види: домінантні, які пов’язані в основному з протоонкогенів, і рецесивні, що зачіпають головним чином різні антіонкогени (звані також рецесивними онкогенами). Як правило, домінантні мутації обумовлені “придбанням функції” (gain of function), а негативні – втратою функції (loss of function). Однак в даний час така класифікація багато в чому представляється умовною, оскільки часом важко розділити так звані класичні онкогени і антіонкогени і інші клітинні гени, що беруть участь в процесі злоякісного переродження клітин. В останні роки виявлено безліч різних мутацій в генах, що асоціюються з злоякісним переродженням клітин, виявлено численні хромосомні аберації, що відбуваються при канцерогенезі і призводять до появи нових “злитих” генів, до активації або інактивації наявних. У літературі описано понад 27 000 неоплазий з певними хромосомними абераціями.

...
ПОДІЛИТИСЯ: