Роль вірусів у зміні генів

У карті геному людини в першу чергу звернув на себе увагу високий рівень експресії “злитого” гена імуноглобуліну (отримано кілька ідентичних клонів кДНК, що містять в межах однієї молекули послідовності легкого ланцюга імуноглобуліну і гена set). Раніше в відомостях не було новин на участь онкогена set в лімфомогенезе. Секвенування кДНК, а також детальний ПЛР-аналіз і блот-гібридизація довели, що індукція цього онкогена в CL пов’язана швидше за все з хромосомної транслокації між 9 і 22 хромосомами, через яку формується злитий ген Ig-set.

Разом з тим в результаті проведеного дослідження на лімфомах людини з’ясувалося, що до HIV-асоційованого лімфомогенезу можуть мати відношення такі загальні для двох лімфом високоекспрессірующіеся гени, як гени окремих субодиниць білків, що беруть участь в процесі окисного фосфорилювання (ОФ).

У разі лімфомогенеза у HIV-інфікованих людей поки можна говорити лише про асоціацію між вірусною інфекцією і злоякісним переродженням. Однак наявність причинно-наслідкового зв’язку між освітою лімфом у мавп і інфікуванням їх SIV, мабуть, є встановленим фактом, так як від 15 до 40% штучно інфікованих SIV тварин містять лімфоми. Слід зазначити, що одночасно в більш 90% лімфом у мавп присутні віруси, подібні людському EBV.

За допомогою того ж варіанту методу віднімає гібридизації, який був використаний вище для лімфом HIV-інфікованих пацієнтів, а також за допомогою Норз-блот гібридизації та диференціального скринінгу були проаналізовані три лімфоми SIV-інфікованих мавп (Масаса mulatto). Дві з них ставилися до типу DLBCL, а одна до лімфом, подібним лімфомі Бёркітта (BLL). Як і в разі HIV-1-асоційованого лімфомогенеза у людини, в SIV-індукованої лімфоми мавпи відбувалося посилення транскрипції ряду генів, що кодують білки окисного фосфорилювання. Крім цього, спектри високоекспрессірующіхся генів в лімфомах людини і мавп перекриваються і по деякими іншими генами: онкоген set, інтерферон-індукований ген і невідомий раніше ген, умовно позначений як KIAA0129 (збільшення експресії цього гена в HIV-асоційованих лімфомах людини виявили за допомогою Норзен- гібридизації). Цікаво, що в наявній літературі жоден з цих генів раніше не був асоційований з розвитком лімфом.

Порівняння спектрів генів, високотранскрібірующіхся в лімфомах людини і мавп в порівнянні з нормальними В-клітинами і лімфовузлами, свідчить про їх суттєве перекривання. Це вказує на певну схожість механізмів лімфомогенеза у людини і макак, інфікованих вірусами імунодефіциту. Отже, Масаса mulatto, штучно інфікована SIV, може служити адекватною моделлю при вивченні процесів лімфомогенеза, асоційованого у людей з HIV, що вельми важливо для експериментальних досліджень.

Разом з тим проведений аналіз експресії генів в SIV-асоційованих лімфомах мавп показав підвищену експресію таких, які не були виявлені при використанні віднімає гібридизації на лімфомах людини. Наприклад, серед високоекспрессірующіхся генів в лімфомах мавп є ген сироваткового амілоїду А, який служить відомим індикатором запалення і пошкодження тканин, але його підвищену експресію ніхто до цих пір не пов’язував з лімфомогенезом. У той же час за участю віднімає гібридизації раніше ми довели підвищену експресію даного гена в пухлини нирки, а також спостерігали підвищену експресію гена амілоїду А при гострому лейкозі.

Звертає на себе увагу і підвищена експресія в лімфомах мавп ряду генів рибосомних білків (RPS3, RPL8 і RPL41). Раніше підвищену експресію цих генів виявляли в ряді злоякісних клітин, що найчастіше зв’язували з збільшенням синтезу рибосом. Однак в останні роки було встановлено, що ці поліпептиди не тільки входять до складу рибосом, а й впливають на різні процеси в клітці, зокрема, на репарацію ДНК в ядрі, а також на апоптоз. Отже, при розгляді результатів віднімаються гібридизації слід мати на увазі, що деякі рибосомні білки можуть виконувати не тільки ті функції, які їм стандартно приписують, але і інші внерібосомние функції. У загальному вигляді ми ще торкнемося цього питання нижче.

Вірус-індукований лімфомогенез може бути обумовлений дією на клітину не просто вірусу як цілого, а окремих вірусних білків. Зокрема, вище вже говорилося про те, що продукт регуляторного гена tat вірусу HIV-1 має здатність індукувати пухлини. Для уточнення природи клітинних генів, на які здатний впливати в клітці продукт гена tat HIV-1, ми провели віднімається гібридизацію із застосуванням РНК печінки трансгенних мишей, які містили ген tat HIV-1 під контролем металлотіонеінового промотора. В результаті ми змогли довести, що головним геном, який характеризується підвищеною експресією в печінці таких мишей, служить ген цитохрома Б. У печінці 3 різних трансгенних тварин спостерігалася підвищена експресія та ряду інших генів окисного фосфорилювання. Отримані дані вказують на те, що наявність в клітинах продукту тільки одного вірусного гена може приводити до тих же змін в експресії генів морфологічно нормальних клітин печінки, як і ті, які мали місце в пухлинах, які активуються вірусом HIV-1.

...
ПОДІЛИТИСЯ: