Поліциклічні ароматичні вуглеводні (ПАВ)

Цей клас органічних сполук відноситься до числа найбільш активних канцерогенів тютюнового диму. Поліциклічні ароматичні вуглеводні викликають пошкодження ДНК і порушують її структуру. Процеси репарації ДНК відіграють визначальну роль в підтримці генетичного гомеостазу клітин, обумовлюючи їх нормальний ріст і розмноження. Спадково обумовлені відмінності в системах репарації ДНК можуть визначати різну індивідуальну чутливість до канцерогенів тютюнового диму, хоча у цього припущення поки відсутня достатня доказова база. Однак встановлено, що генетичний поліморфізм ферментних систем, що активують і детоксицирующих хімічні інгредієнти тютюнового диму, визначає ступінь чутливості організму до канцерогенних впливів.

Результатом індукованих поліциклічні ароматичні вуглеводні пошкоджень ДНК є мутації, що ведуть до злоякісної трансформації клітин і розвитку пухлин. В даний час аддукти ДНК з цими хімічними сполуками виявлені в багатьох соматичних клітинах організму людини, експонованих до тютюнового диму. На молекулярному рівні доведено, що поліциклічні ароматичні вуглеводні викликають мутації в гені р53, якому належить ключова роль в тютюновому канцерогенезі в легких. Мутантний білок P53, на відміну від P53 «дикого» типу (wt P53), проявляє властивості продукту онкогена. Він не володіє здатністю блокувати розподіл клітини з пошкодженої ДНК в G1-фaзе клітинного циклу. В результаті клітини починають реплікацію ДНК на пошкодженій матриці, що призводить до нестабільності генома і підвищує ймовірність злоякісної трансформації.

Тривале куріння стимулює не тільки експресію мутантного P53, а й продукцію інсуліноподібний фактор росту-1 (IGF-1), зокрема, за рахунок посиленого гідролізу зв’язують його білків. Відомо, що активовані IGF рецептори беруть участь в трансдукції антіапоптіческого сигналу. Клітини, в яких відсутня wt P53, резистентні до індукції апоптозу. Посилення сигнальної трансдукції запускає процес злоякісної трансформації клітин, сприяючи як ініціації, так і промоції пухлинного росту.

Однак потенційно канцерогенні інгредієнти тютюнового диму вражають не все населення, а лише ту його частину, яка схильна до мутацій. Після гідроксилювання арілгідрокарбонгідроксілазой поліциклічні ароматичні вуглеводні тютюнового диму утворюють активні епоксиди, що є потужними мутагенами і канцерогенами. Їх канцерогенність залежить, з одного боку, від активності епоксідобразующіх ферментів (арілгідрокарбонгідроксілаза і ін.), З іншого – від активності ферментних систем, що розкладають епоксиди. Для людини характерна широка варіабельність індукції синтезу арілгідрокарбонгідроксілази. За швидкістю гидроксилирования поліциклічних ароматичних вуглеводнів в організмі розрізняють три фенотипу: гомозиготи з високим рівнем ферменту, гомозиготи з низьким рівнем ферменту і гетерозиготи (проміжний тип) з середнім рівнем ферменту. Встановлено, що до 30% хворих на рак легені мають високий рівень арілгідрокарбонгідроксілази, хоча в загальній популяції цей показник зустрічається дуже рідко. З огляду на зв’язок даного фенотипу з канцерогенезом в легких, курцям з високим рівнем індукції синтезу арілгідрокарбонгідроксілази рекомендується негайно припинити куріння. Вони відносяться до числа осіб, що мають надзвичайно високий ризик розвитку раку легенів на тлі тютюнопаління.

Жінки, що палять більш чутливі до індукції пошкоджень ДНК, ніж палять чоловіки. Так, ризик розвитку раку легенів у курців жінок, які отримували естроген терапію в менопаузі, в 2-2,5 рази вище, ніж у жінок аналогічного віку, які не брали статеві гормони. Припускають, що генотоксичний ефект комбінації естрогену і тютюнового диму обумовлює і вищу частоту народження раку сечового міхура у жінок, що палять в порівнянні з курцями чоловіками при однаковій кількості викурених сигарет.

Сучасні молекулярно-генетичні методи дозволили встановити наявність генетичної схильності до раку сечового міхура. Вона пов’язана з мутаціями в локусі N-ацетилтрансферази печінки. Під дією цього ферменту чужорідні для організму хімічні сполуки ацетилюється і виводяться з організму. За швидкістю ацетилювання розрізняють також три фенотипу: швидкі (гомозиготи за нормальним алелем), повільні (гомозиготи за мутантного аллели) і проміжні (гетерозиготи) ацетилятори. Рак сечового міхура частіше розвивається у повільних ацетиляторів. Але для прояву генної мутації обов’язково участь внешнесредового фактора. Таким дозволяє чинником, що обумовлює реалізацію генетичної схильності до раку сечового міхура, є тютюнопаління. Воно значно підвищує ризик розвитку раку сечового міхура у курців осіб обох статей. Один з компонентів тютюнової смоли – 4-амінобіфеніл – визнаний органспеціфічним канцерогеном для сечового міхура. Аддукти ДНК з цією хімічною сполукою виявлені в клітинах сечового міхура кращих.

Бензопірен та інші поліциклічні ароматичні вуглеводні (бензантрацен, бензфлуорентен, бензпірілен, бензфенантрен і ін.) Викликають рак порожнини рота, верхніх дихальних шляхів, легенів, органів сечостатевої системи. Метаболіти бензопірену і відповідні аддукти ДНК виявлені в клітинах слизової оболонки шийки матки жінок, що палять.

Реалізації дії канцерогенів і розвитку злоякісних пухлин також сприяють багато компонентів тютюнового диму, що володіють коканцерогеннимі активністю. До них відносяться сірководень, сірчистий газ, оксисульфід вуглецю, оксиди азоту, формальдегід, ціановодород, фуран, фенольна фракція твердої фази тютюнового диму, в першу чергу Пирокатехин, а також пірен, фторантен і ін. Деякі феноли (катехол, крезол, гваякол, гідрохінон , нафтол) надають канцерогенну і коканцерогеннимі дію. До складу тютюнового диму також входять канцероген людини вінілхлорид і канцерогени тварин гідразин, уретан, формальдегід.

В останні роки підтверджено зв’язок розвитку мієлоїдної лейкемії з впливом одного з найбільш активних канцерогенів газоподібної фази тютюнового диму – бензолу. Куріння під час вагітності збільшує експресію багатьох проканцерогенов в тканинах плода і плаценти, що підвищує ризик розвитку злоякісних новоутворень у дітей в перші роки життя. Хімічні сполуки тютюнового диму можуть модифікувати дію інших відомих канцерогенів: іонізуючого випромінювання, миш’яку, азбесту, хрому, вінілхлориду (принцип синергізму).

...
ПОДІЛИТИСЯ: