Медико-генетичне консультування

Медико-генетичне консультування (МГК) – один з видів спеціалізованої медичної допомоги. За своїм змістом це комплекс заходів, що мають на меті, по-перше, повідомити людям інформацію про можливість появи або повторення у їхніх дітей спадкової патології, тобто здійснити медико-генетігескій прогноз, і, по-друге, допомогти їм сформулювати ставлення до повідомленої інформації. При цьому важливо, щоб люди, які отримують інформацію, бажали і були б здатні контролювати свою репродуктивну функцію. Медико-генетичний прогноз може бути проспективним і ретроспективним. Від варіанту прогнозу залежить вибір технологій, застосовуваних у практиці МГК. У силу цього нерідко говорять про проспективном і ретроспективному МГК.

Самостійна завдання МГК полягає у сприянні лікарям у постановці точного діагнозу захворювань генетичної природи. Патогенетичну основу таких захворювань можуть становити:

• нова патогенна мутація (виникає безпосередньо у пацієнта-пробанда);

• несприятливий («проблемний») патогенний аллель або несприятлива комбінація мутантних патогенних алелей, які дістаються пацієнту від батьків (моногенні спадкові хвороби з домінантним, рецесивним і зчепленим з підлогою типами успадкування, див. Пп. 5.2.2.1-а, б, в, г , д);

• структурні перебудови або зміна числа хромосом (хромосомні спадкові хвороби, див. Пп.4.3.2.2 і 4.3.3.3);

• особлива генетична конституція людини, при якій необхідний білок-фермент в організмі або не утвориться зовсім, або функціонально неповноцінний: контакт такої особи з конкретним «дозволяючим» фактором зовнішнього середовища неминуче призводить до розвитку патологічного стану, тоді як за відсутності цього фактора людина практично здорова (непереносимість молочного цукру лактози – виявляється у 85-100% членів деяких популяцій Південно-восточноазиатского регіону, у 70-75% представників ряду популяцій афроамериканців і північноамериканських індіанців);

• наявність у зовнішньому середовищі патогенних факторів, що викликають при «несприятливому» генетичному тлі розвиток відповідного захворювання (хвороби зі спадковою схильністю).

У завдання проспективного МГК входить визначення для конкретної пари батьків ризику народження генетично «проблемного» потомства до зачаття (на підставі аналізу кариотипов потенційних батьків, виявлення гетерозиготного носійства, зокрема, рецесивних патогенних алелей; цей варіант МГК настійно рекомендується в ситуаціях підвищеного ризику – близькоспоріднені шлюби ), до імплантації почав розвиток зародка в стінку матки (шляхом, наприклад, екстракорпорального запліднення отримують кілька зародків, розвиток яких до стадії бластоцисти відбувається «в пробірці»; поодинокі клітини таких зародків поміщають в культуру з живильним середовищем, де їх кількість, так як вони розмножуються, збільшується настільки, що, використовуючи цітогенеті-ний, молекулярно-цитогенетичний, біохімічні, імунологічні методи, молекулярно-генетичні і геномні технології ДНК-діагностики – див. пп. 5.2.2.3, 5.2.2.3-б, в, г, 5.2 .2.5, 5.2.2.6, проводять аналіз каріотипу та генома (генотипу) на предмет виявлення генотипически «повноцінного» ембріона, який і буде імплантований), до пологів – в період внутрішньоутробного розвитку (отримуючи для медико-генетичного дослідження клітинний матеріал зародка шляхом біопсії плаценти або ворсин хоріона, пункції кровоносних судин пуповини – кордоцентез, з навколоплідної рідини шляхом амніоцентезу, див. п. 5.2.2.4) або ж використовуючи такі діагностичні методи, як фетоскопія, УЗД. На використанні ультразвукової допологової діагностики (УЗД або ультразвукове дослідження плоду) вад розвитку зупинимося особливо. В даний час це єдиний повсюдно застосовується в акушерській практиці сучасний неінвазивний (див. П. 5.2.2.3-а) метод. Його можна здійснювати фактично на будь-якому терміні вагітності – з 6-8-ї до 30-32-го тижня. Спроби використовувати такі неінвазивні методи променевої діагностики, як радіо- і рентгенографія, мали місце в минулому, але не знайшли широкого застосування. Сучасні неінвазивні томографічні технології, наприклад магнітно-резонансна томографія (МРТ), в силу технічних обставин (щодо повільне формування зображення при високої рухової активності плода) не гарантують необхідної визначеності результату. Метод фетоскопіі (інвазивний) полягає в огляді плода за допомогою оптичної системи – зонда, введеного в амніотичну порожнину. В даний час застосовується за особливими показниками, по-перше, в силу високої ймовірності ускладнень (7-8% фетоскоп призводять до викидня) і, по-друге, в силу того, що майже всі вроджені вади розвитку, які виявляються методом фетоскопіі, діагностуються за допомогою УЗД. Дородовое МГК рекомендується проводити не пізніше 20-22-го тижня вагітності. У зазначені терміни, якщо приймається рішення про «недоцільність» продовження вагітності по медико-генетичним підстав, плід нежиттєздатний, і здійснювані в таких випадках передчасні пологи психологічно сприймаються більш спокійно.

Практикується також перинатальне МГК, що полягає у проведенні безпосередньо після народження або в ранньому перинатальному періоді (перший тиждень після народження) просіює діагностики з метою виявлення певних спадкових захворювань. Розробка та застосування технологій перинатального МГК стимулюється можливістю при деяких спадкових патологіях блокувати розвиток патологічного фенотипу (тобто генетичного захворювання) шляхом організації профілактичних заходів.

Так, з метою ранньої діагностики фенілкетонурії на 3-5-й день після народження в пологовому будинку готують зразки плям капілярної крові немовлят, висушені на хроматографічної або фільтрувальної папері. Ці зразки доставляють в спеціалізовану біохімічну лабораторію (їх можна пересилати поштою), де визначають концентрацію амінокислоти фенілаланіну (кількісний високоінформативний тест). У разі виявлення гіперфенілаланінемії у лікарів виникає настороженість. При подальшому підтвердженні діагнозу фенілкетонурії та уточнення, зокрема, з використанням методів ДНК-діагностики (див. П. 5.2.2.3-в) характеру генетичного дефекту (хворіють рецесивні гомозиготи по мутацій гена PAH ферменту фенілаланінгідроксилази – 12q22-q24.2; з понад ніж 200 відомих мутацій в Росії і в східноєвропейських країнах поширена R408W – зміна в 12 екзоні гена 1 п.н., що призводить до заміни в 408-му положенні амінокислоти аргініну на амінокислоту триптофан) дитина переводиться на штучну безфенілаланіновую дієту. Справа в тому, що за відсутності активності фенілаланінгідроксилази порушується обмін надходить з їжею фенілаланіну, що призводить до накопичення амінокислоти і продуктів побічних реакцій метаболізму з її участю – фенілпіровиноградна, фенилуксусная і феніл-молочна кислоти – насамперед у головному мозку. У таких умовах страждає процес розумового розвитку (ще одна назва хвороби – фенілпіровиноградна олігофренія). Якщо переклад немовляти на необхідну дієту відбувається в перші тижні життя, то хвороба не розвивається. Перинатальне (тобто раннє) МГК в описаному випадку важливо тому, що за відсутності специфічних профілактичних заходів (без-фенілаланіновой дієта) перші клінічні прояви захворювання виявляються вже через 2-3 тижнів після народження, а до 6-місячного віку дефіцит розумового розвитку стає незворотнім. По досягненні дитиною віку 11-12 років дієту розширюють і роблять більш різноманітною без загрози порушень у розумовому розвитку. Про те, що новонароджений несе відповідний генетичний дефект і хворий на фенілкетонурію, говорить специфічний (мишачий) запах сечі новонародженого або придбання нею зеленого фарбування при додаванні треххлорного заліза – проба Фёллінга (обидва тести якісні).

Ретроспективне МГК проводиться відносно сімей, які вже мають дитину із захворюванням генетичної природи (пробанд), з метою визначення ризику народження дітей із спадковою патологією в майбутньому.

Необхідність медико-генетичного прогнозу пов’язана з тим, що гено (аллель) фонди популяцій людей обтяжені генетичним вантажем, який визначається як деяка (зазвичай менша) частина членів популяції, що має змінену спадковість, в результаті чого в кожному поколінні народжуються люди зі спадковою патологією. Такі люди відрізняються зниженою життєздатністю і тому піддаються виборчої загибелі в процесі природного (стабілізуючого) відбору. Разом з тим деякі з них доживають до репродуктивного віку і залишають потомство, як правило, також зі зміненою спадковістю. Свій внесок у сумарний обсяг генетичного вантажу вносять гетерозиготи-носії «проблемних» патогенних алелей. Такі гетерозиготи самі зазвичай генетично здорові, так як на додаток до рецесивним патогенному аллелю вони мають нормальний домінантний аллель дикого типу. Відомі особи-гетерозиготи, у яких патогенний аллель домінантою. В силу дозованості дії генів при багатьох спадкових патологіях з домінантним аутосомним або домінантним Х-зчепленим типом успадкування гетерозиготи теж страждають генетичним захворюванням, але, порівняно з домінантними гомозиготами (які нерідко нежиттєздатні), в легкій формі.

За ступенем порушення здоров’я розрізняють кілька варіантів генетичного вантажу. Генетичний вантаж характеризують як незначний, якщо викликані їм відхилення у здоров’ї знижують життєздатність індивіда в малій мірі – дальтонізм (дальтонізм). У таких випадках визначається генетичним вантажем порушення здоров’я зазвичай проявляє себе протягом усього життя людини. При деяких спадкових захворюваннях внесок генетичного вантажу в порушення здоров’я і зниження життєздатності оцінюють як вагомий, причому несприятливий вплив цього вантажу на стан здоров’я спостерігається впродовж досить тривалого відрізку життя людини, роблячи його інвалідом – псевдогіпертрофічна м’язова дистрофія Дюшена (моногенне спадкове захворювання, мутація в 23 -м екзоні гена м’язового білка дистрофина – Хр21.2, фенотипически проявляється в неухильно прогресуючої м’язової слабкості з поширенням на все більше число скелетних м’язів; хвороба починається з невпевненою ходи зазвичай в перші три роки життя, до 10-11 років діти нерідко вже прикуті до ліжку, середня тривалість життя близько 20 років). Є захворювання, при яких патогенетичне дію генетичного вантажу є вагомим, але поява клінічно значущих фенотипічних ознак і, отже, початок хвороби як такої відстрочені з возрасту- хорея Гентінгтона (моногенне захворювання, мутація в гені білка гентінгтіна з невстановленою функцією – 4р16.3; фенотипически проявляється в утворенні амілоідподобних бляшок з виходом у загибель нервових клітин стриопаллидарной системи головного мозку; характерний комплекс клінічних проявів у вигляді гіперкінезів, недоумства і психічних порушень, оформляються в типових випадках на 4-5-м десятилітті життя людини). Генетичний вантаж оцінюють як інтенсивний, якщо він обумовлює появу ознак хвороби в ранньому дитинстві, тяжкість і швидке наростання ступеня вираженості клінічних симптомів, ранню смерть – амавротическая ідіотія або хвороба Тея-Сакса (моногенне спадкове захворювання обміну речовин, мутація в локусі 15q22.4; фенотипически проявляється у функціональній недостатності лизосомального ферменту гексоамінідази А, що призводить до накопичення, зокрема, в головному мозку Gm2-гангліозиду з результатом в генералізовану загибель нервових клітин і демієлінізацію, в заміщення нервових структур нейроглією; клінічні прояви реєструються зазвичай на 4-5-му місяці життя, швидко прогресують і, досягнувши максимального ступеня вираженості у вигляді функціональних розладів, пов’язаних з ураженням життєво важливих нервових центрів довгастого мозку і фактичної декортикацією хворого, глухоти, сліпоти, повної знерухомлених, трофічних порушень, кахексії, призводять до смерті дитини зазвичай у віці 3 4 років). У таких випадках дія генетичного вантажу відносно короткочасно.

Завдяки наявності генетичного вантажу існує генетичний ризик розвитку у потомства з відомою ймовірністю певної спадкової патології. Величина генетичного ризику розраховується тим чи іншим з існуючих методів. Вибір методу в чималому ступені визначається типом успадкування і рядом інших характеристик спадкової патології, по якій готується медико-генетичний прогноз. Так, враховують, чи є захворювання моногенним, хромосомним або мультифакторна, а також інформацію про пенетрантності експресивності «проблемного» гена, про наявність копій гена, фенокопій, про генетичну гетерогенності. Генетичний ризик у своєму кількісному вираженні – величина змінна. Так, в шлюбах гетерозигот-носіїв патологічних алелей ризик народження дитини з аутосомно-рецесивним або аутосомно-домінантним спадковим захворюванням дорівнює 25 і 50% відповідно.

Посилання на основну публікацію