Експресія генів в ракових клітинах

Важливо відзначити, що збільшення експресії в злоякісних клітинах окремих мітохондріальних генів білків ОФ не пов’язано зі зміною відносного змісту в клітинах мітохондріальної та ядерної ДНК. Вивчення біогенезу мітохондрій в пухлинних клітинах зі збільшеним числом транскриптов деяких генів ОФ показало, що копийность мітохондріальної ДНК в них не збільшується в порівнянні з нетрансформованих клітинами.

Навпаки, виявилося, що в пухлинних клітинах знижена кількість мітохондрій при парадоксальному збільшенні змісту мітохондріальних транскриптов. Виявлене нами збільшення експресії обмеженого набору мітохондріальних генів при лімфомогенезе також не може бути просто пояснено ефектом збільшення числа мітохондрій в злоякісної клітці, так як відбувалася зміна експресії не всіх генів мітохондріального геному.

Залишається невирішеним питання, що полягає в тому, що в цих процесах є первинним, а що вторинним. Згідно з нашими даними, зокрема отриманими на трансгенних мишах з геном tat HIV-1, посилення окисного фосфорилювання може принаймні в деяких випадках передувати злоякісного переродження клітин і, ймовірно, бути причиною останнього. В цьому відношенні цікаві результати, отримані недавно Cavalli з співавт. (1997), які показали, що при виснаженні ракових клітин мітохондріальної ДНК вони ревертіруют до дикого типу. Відповідь на питання про те, чи є посилення експресії ряду мітохондріальних генів білків ОФ однією з причин лімфомогенеза, або його наслідком, могло частково дати визначення рівнів експресії мітохондріальних генів білків ОФ в первинних імморталізованних клітинах людини – модельній системі ранніх етапів онкогенеза. З цією метою було проведено диференційний скринінг клонотекі кДНК нормальних і імморталізованних SV40 фібробластів людини з використанням в якості зондів кДНК деяких мітохондріальних генів ОФ, рівень експресії яких в клітинах лімфом вище, ніж в В-лімфоцитах і лімфовузлах. Виявилося, що в імморталізованних клітинах також підвищений рівень експресії СОХ-П, ND-IV і збережений незмінним рівень експресії гена ND-II. Ці дані дозволяють вважати, що зміна (підвищення) експресії окремих генів мітохондріального геному може бути одним з ранніх проявів онкогенеза і, зокрема, лімфомогенеза.

Таким чином, як наші результати, так і дані інших авторів дозволяють припустити наявність причинно-наслідкового зв’язку між збільшенням експресії певного набору мітохондріальних генів, що кодують білки окисного фосфорилювання, і злоякісної трансформацією.

До теперішнього часу вже виникло кілька гіпотез, що зв’язують неопластичних трансформацію з мітохондріями. Зокрема, нещодавно висунуто припущення, що злоякісне переродження клітин може бути обумовлено надлишком в них АТФ. Можна також припустити, що підвищення транскрипционной активності певного набору мітохондріальних генів, що кодують білки ОФ, сприяє підтримці потрібної швидкості дихання в злоякісної клітці. Механізм, що лежить в основі такого процесу, може бути пов’язаний зі збільшенням вмісту субодиниць, що лімітують збірку білків ОФ.

Ця корекція роботи дихального ланцюга мітохондрій злоякісної клітини дозволяє підтримувати трансмембранний потенціал на рівні, що забезпечує цілісність мітохондріальної оболонки, що важливо для компартментализации компонентів межмембранного простору. Остання обставина, як недавно стало ясно, є визначальним для долі клітини. Зниження трансмембранного потенціалу призводить в кінцевому підсумку до утворення мегаканалов в мембрані мітохондрій і залучає внутрімітохондріальние продукти, зокрема, фактори, що індукують апоптоз (AIF, цитохром с), в каскад подій, що призводять до загибелі клітини.

Забезпечення потрібної швидкості дихання є засобом, за допомогою якого в пухлинної клітці встановлюється рівень трансмембранного потенціалу, достатній для стабілізації мітохондрій і компартментализации компонентів межмембранного простору. Можливість апоптозу при здійсненні цих процесів залишається нереалізованою. Таким чином, підвищення рівня експресії окремих мітохондріальних генів може служить одним із засобів, за допомогою яких злоякісна клітина контролює свій статус, блокуючи апоптоз.

...
ПОДІЛИТИСЯ: