Апоптоз – імунологія

Апоптоз (від грец. Apoptosis – листопад) – програмована (регульована) загибель клітин шляхом деградації її компонентів (включаючи конденсацію хроматину і фрагментації ДНК) з наступним фагоцитозом макрофагами. Необхідні для апоптозу гени («програма смерті») є в кожній клітині, але їх транскрипція починається тільки при отриманні кліткою сигналу.

• Контроль апоптозу реалізується двома шляхами:

♦ «Зовнішній» (рецепторний) шлях запускає агонист рецептора смерті (наприклад, Fas-ліганд – ФНОа). Опосередкована лигандом олігомеризація рецептора призводить до активації каспаз-8.

♦ «Внутрішній» (мітохондріальний) шлях: більшість інших проапоптозних стимулів ініціює активацію каспаз-9, що опосередковує білок, іменований фактором активації апоптозних протеаз, Apaf-1 (Apoptose protease activation factor 1). Ці стимули діють на мітохондрії, з яких виділяється цитохром С.

• Апоптосома. Разом з Apaf-1 і каспазой-9 цитохром С формує комплекс активації (апоптосом).

• Ефекторні каспаз. Каспаза-8 і каспаза-9 активують ефекторні каспаз (наприклад, каспазу-3), які беруть участь у протеолизе і викликають апоптоз.

• Імунна система

♦ Апоптоз спостерігається при видаленні аутореактівних клонів імунокомпетентних клітин, регуляції чисельності пролиферирующих клітинних популяцій, пошкодженні генома клітин.

♦ Аномально підвищена стійкість (резистентність) клітин до апоптозу значима в патогенезі аутоімунних порушень і злоякісних новоутворень внаслідок придушення процесу загибелі дефектних і мутантних клітин (наприклад, при аутоімунному лімфопроліферативного синдромі пригнічений апоптоз лімфоцитів внаслідок мутації гена, що кодує «рецептор смерті» – глікопротеїн Fas).

♦ Аномально підвищена загибель клітин шляхом апоптозу супроводжує гострі захворювання (інфекції, ішемічні ушкодження), а також ряд хронічних патологій (нейродегенеративні захворювання, СНІД).

♦ В імунній системі відомі наступні Рц, зв’язування яких з лігандами індукує апоптоз в клітці-носії Рц: – TNFR-1 (TNF Receptor-1) – Рц типу 1 для фактора некрозу

пухлини і сімейство споріднених йому Рц TRAIL (TRAIL – TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand – споріднений фактору некрозу пухлини ліганд, индуцирующий апоптоз).

– CD95 – Рц Fas, лиганд якого – FasL – експресувати на дендритних клітинах тимуса і індукує апоптоз при негативній селекції тимоцитів. Той же лиганд присутній на мембрані ЦТЛ і NK і викликає загибель клітин-мішеней.

– CD30 на тимоцитах або T-лімфоцитах, які також беруть участь в негативній селекції, пов’язуючи лиганд CD30L на епітелію і дендритних клітинах мозкової зони тимуса.

– Ядерний рецептор для глюкокортикоїдних гормонів, які індукують апоптоз тимоцитів при позитивній селекції в тимусі і, ймовірно, апоптоз активованих лімфоцитів у периферичних тканинах.

♦ Фактори транскрипції, що утворюються при активації лімфоцитів, – АP-1 (Activator Protein-1), NFAT (Nuclear Factor of Activated T-cells), NFkB (Nuclear Factor of κ-chain B-lymphocytes) – сприяють і експресії індукують апоптоз Рц , що призводить до загибелі лімфоцитів після виконання ними своїх функцій. Цей феномен отримав назву «індукованої активацією смерті клітин».

♦ Гени, продукти яких запобігають апоптоз: Bcl-2, Bcl-x, Bcl-w, Mcl-1, ALG-3 та ін. Транскрипція цих генів відбувається при отриманні кліткою «сигналу на виживання». Для B-лімфоцитів таким сигналом є зв’язування BCR з Аг, для тимоцитов – задовільний зв’язування TCR з MHC-I / II при позитивній селекції, для периферичних T- лімфоцитів – безперервне впізнавання ендогенних пептидів в комплексі з MHC.

♦ Макрофаги і ДК сорбують і поглинають апоптозние тільця за допомогою інтегринів, молекул CD36 і Рц для «сміття», а потім руйнують їх вміст до дрібних метаболітів. При цьому ДК здатні експресувати на мембрані комплекси цих метаболітів з молекулами MHC-I і -II (це лежить в основі розвитку імунної відповіді на власні пошкоджені тканини і тканинні Аг чужорідних трансплантатів).

Посилання на основну публікацію