Синтетичні антибактеріальні засоби

Перші синтетичні, що вибірково діють антибактеріальні засоби з’явилися раніше, ніж антибіотики. Їх створення – заслуга великого німецького вченого, хіміка за фахом, Пауля Ерліха. Вивчаючи фарбування різних тварин тканин, він виявив, що певні барвники забарвлюють лише якусь одну тканину. Це привело його до висновку, що повинні бути і такі барвники, які будуть вибірково фарбувати тільки мікроорганізми, вбиваючи їх, і не зачіпаючи при цьому інші тканини. Якщо їх знайти, відкриється новий шлях боротьби з інфекціями – хворому введуть ліки, відшукувати серед людських мікробні клітини і вражає їх.

В результаті багаторічної роботи П. Ерліх отримав-таки речовина, що вбиває мікроорганізми при порівняно малій токсичності, тобто при слабкому впливі на клітини організму. Їм виявилося 606-е (з числа випробуваних) з’єднання – похідне миш’яку. Назвали його сальварсан, від латинського Сальвар – рятувати і арсеникум – миш’як. Воно мало вираженою активністю проти тріпаносоми, збудника сонної хвороби. Це було не тільки народження нового препарату, це було народження хіміотерапії.

У 1906 році німецькі вчені Шаудін і Гофман відкрили збудника сифілісу – бліду спірохету (трепонему), названу “блідим чудовиськом”. Випробування сальварсану на кроликах заражених сифілісом, знову приносить успіх, препарат вбивав спирохет і виліковував кроликів. За ці видатні досягнення в 1908 році П. Ерліха була вручена Нобелівська премія.

Цікава історія створення сульфаніламідних засобів (сульфаніламідів).

У 1932 році акціонерне товариство по виробництву барвників І.Г. Фарбен Індустрі запатентувало новий барвник пронтозил (в СРСР він відомий під назвою червоний стрептоцид). Одночасно німецькому вченому Г. Домагка, який очолював одну з лабораторій фармацевтичного концерну Байєр, було доручено перевірити цю речовину на наявність антибактеріальної активності. Результат виявився приголомшливим. Миші, заражені стрептококами – збудниками важких ангін, запалення легенів, гарячки породіль, не гинули, навіть якщо їм вводили 10-кратну, смертельну дозу мікробів. Так сталося, що перше випробування свого препарату на людях Домагк провів на власній доньці. Дівчинка вколола палець і з зараженням крові потрапила в лікарню. Всі старання лікарів були безуспішними, дівчинка вмирала, і Домагк встав перед страшним вибором. Він вибрав пронтозил і врятував свою дитину. У лютому 1935 року Домагк опублікував статтю “Внесок в хіміотерапію бактеріальних інфекцій”, трохи пізніше зробив доповідь на Королівському медичному суспільстві в Англії. Відкриття було гідно оцінено, і в 1939 році вчений отримав Нобелівську премію.

Подальший розвиток історія пронтозила отримала в інституті Пастера у Франції. Було встановлено, що пронтозил не діє на мікроорганізми в пробірці, а активність набуває в організмі, де з нього утворюється сульфаніламід (в нашій країні відомий як білий стрептоцид). Саме сульфаніламід здатний вибірково вражати мікроорганізми, саме він врятував дочку Домагка і міг би врятувати десятки тисяч хворих, якби лікарі знали про нього, про його чудодійні властивості. Але … знали про нього тільки хіміки, причому вже майже 20 років. У 1908 році віденський студент П. Гельм в пошуках вихідних з’єднань для створення стійких барвників синтезував сульфаніламід. І ніхто не здогадувався, що почалася нова епоха в лікуванні бактеріальних інфекцій.

Білий стрептоцид став родоначальником численної групи хіміопрепаратів, названих сульфаніламідами. В даний час є потужний і різноманітний арсенал антибактеріальних сульфаніламідних засобів, проте інтерес до них поступово падає, про що ми скажемо трохи пізніше.

Сульфаніламідні препарати діють бактеріостатично, тобто зупиняють ріст і розвиток хвороботворних бактерій. У чому ж полягає механізм їх дії? Для росту клітин, в тому числі бактеріальних, необхідна фолієва кислота, яка бере участь в утворенні нуклеїнових кислот (РНК і ДНК). Багато бактерій синтезують власну фолієву кислоту з параамінобензойноїкислоти (ПАБК). Сульфаніламіди за своєю структурою настільки схожі з ПАБК, що поглинаються бактеріями. У той же час настільки відрізняються від неї, що не дають можливості провести синтез фолієвої кислоти (рисунок 2.12.2). В результаті такого “обману” бактерії залишаються без фолієвої кислоти і перестають розмножуватися. Людина, на відміну від бактерій, не синтезує фолієву кислоту, а використовує готову, що надходить з їжею. Тому його клітини сульфаніламідами не ушкоджуються.

Впровадження недорогих і досить ефективних сульфаніламідів, здавалося, назавжди вирішило проблему лікування інфекційних захворювань. Однак цього не сталося. У чому ж причина? У сульфаніламідів є два суттєвих недоліки. По-перше, обмежений спектр дії, який до того ж постійно звужується через розвиток стійких форм мікроорганізмів. Повальне захоплення сульфаніламідами призвело до того, що навіть серед спочатку чутливих до них бактерій з’являються стійкі особи, наступні покоління яких не піддаються лікуванню цими ліками. Друга причина – побічні дії, число яких збільшувалося в міру розширення застосування сульфаніламідів. Найбільш серйозними побічними реакціями є алергічні, які проявляються висипами, гарячковим станом і рядом інших ускладнень. Крім того, застосування сульфаніламідів може привести до зміни якості і кількості сечі. Можливі також порушення клітинного складу крові, кровотворення, пригнічення функції центральної нервової системи, нудота, блювота, діарея.

Ці недоліки стали причиною зниження популярності сульфаніламідів. Поступово їх стали витісняти більш ефективні і менш токсичні антибіотики. Разом з тим, сульфаніламідні препарати досі знаходять застосування при інфекціях дихальних шляхів, інфекціях шлунково-кишкового і сечостатевого тракту, при ранових інфекціях і інших захворюваннях. Препарати на основі срібних солей сульфаніламідів добре допомагають при пролежнях, опіках, глибоких ранах і трофічних виразках.

Таблиця 2.12.17. сульфаніламідні засоби

Для підвищення активності і зменшення побічних дій сульфаніламіди застосовують в комбінації з іншими антибактеріальними засобами. Найвідомішою такою комбінацією є ко-тримоксазол – поєднання сульфаметоксазолу і триметоприму в співвідношенні 5: 1. Поєднання цих двох антибактеріальних ліків дозволяє, по-перше, зменшити дозу кожного з них і, по-друге, розширити спектр дії препарату за рахунок другого компонента.

Таблиця 2.12.18. Препарати котрімоксазола

Порівняно новою групою синтетичних протимікробних засобів є фторхінолони. Оксихинолином і хінолони першого покоління (налидиксовая кислота, оксолінова кислота, нітроксолін, Ціноксацін) дуже швидко виводяться з організму нирками, тому практично позбавлені системного антибактеріальної дії. Їх основним показанням до застосування є інфекції сечовивідних шляхів. Перший препарат цієї групи – налидиксовая кислота – застосовується з 1963 року.

Згодом на основі налидиксовой кислоти були отримані нові синтетичні похідні, що містять фтор. Ці сполуки назвали фторхінолони. Вони мають бактерицидну активність відносно великої кількості грампозитивних і грамнегативних бактерій, механізм якої полягає в блокуванні синтезу бактеріальної ДНК, необхідної для розмноження бактерій. Ці кошти застосовують при інфекціях сечовивідних шляхів, інфекціях кісток, суглобів і м’яких тканин, інфекції дихальних шляхів, при проносі інфекційної природи, а також при хворобах, що передаються статевим шляхом (гонорея, хламідіоз та інші). Фторхінолони мають низьку токсичність, але можуть викликати нудоту, блювоту, пронос, головний біль, безсоння, підвищувати чутливість до ультрафіолетових променів, порушувати утворення і функціонування хрящової тканини.

Таблиця 2.12.19. фторхінолони

Крім сульфаніламідів, хінолонів і фторхінолонів є ряд інших синтетичних протимікробних засобів, механізм дії яких до кінця не з’ясований. Багато з них відносяться до групи так званих имидазолов. Вони містять в молекулі загальну для всіх цих сполук угруповання (імідазольного кільце) і в їх прийнятих назвах присутня корінь “Азолів” – метронідазол, тинідазол, клотримазол, орнідазол, секнідазол. Характерною особливістю цих з’єднань є поєднання антибактеріальної і протигрибкової дії з активністю щодо найпростіших. Тому за переважанням будь-якого дії деякі ліки цієї групи можна віднести до антибактеріальних, інші – до протигрибкових, а треті – до протипротозойних.

В окрему групу виділяють також синтетичні протитуберкульозні засоби – аминосалициловая кислота, ізоніазид, етамбутол, етіонамід, піразинамід та інші. Вони вибірково зупиняють ріст туберкульозних паличок і мало або зовсім не впливають на розвиток інших мікроорганізмів.

...
ПОДІЛИТИСЯ: